Evaluación de la metformina y el F3 como posible terapia coadyuvante en un modelo in vivo de cáncer de mama 上市 Deposited
El fenotipo de mayor agresividad en cáncer de mama es el triple negativo (CMTN), comprende aquellos tumores que no expresan receptores para estrógenos (RE) y receptores de progesterona (RP) y del receptor de factor de crecimiento epidermal 2 (HER2), denominados tumores mamarios triple negativo (TMTN). Actualmente, no existe una terapia específica para el tratamiento del CMTN, los fármacos que se utilizan son sumamente agresivos para el organismo y la recurrencia de enfermedad y metástasis son elevadas. En la presente tesis se evaluó el efecto coadyuvante de 2 fármacos la Metformina y el F3, en un modelo de tumorigénesis en ratones in vivo, de CMTN con la línea celular MDA-MB-231, como propuesta farmacológica alternativa para este fenotipo tumoral de glándula mamaria. Ensayos in vitrocon la línea celular MDA-MB-231: por medio de la técnica de sulfurrodamida B (SFR-B) se obtuvieron los IC50 de la Doxorrubicina, Metformina y F3: 0.5M, 25mM y 15mM, respectivamente y se observó que su efecto es dependiente de la concentración y del tiempo. Por medio de citometría de flujo (Anexina V/IP) se observó que la sinergia entre los tres fármacos (doxorrubicina/metformina/F3) incrementa la acción sobre la línea celular, induciendo significativamente (p= 0.05) la muerte celular por apoptosis en un 75%, con respecto al control positivo (doxorrubicina) que por el contario induce en su mayoría muerte celular por necrosis. Ensayos in vivo: diez millones de células MDA-MB-231 fueron inoculadas vía subdérmica en ratones atímicos hembras para la generación del tumor. La administración del tratamiento farmacológico se inició una vez alcanzada una masa tumoral de 3 mm3 durante un lapso de 15 días. El seguimiento de la enfermedad se llevó a cabo mediante la adquisición de imágenes con microPET empleando el radionúclido análogo de la glucosa, la 18-fluorodesoxiglucosa ([ 18F]FDG), ampliamente utilizado para la evaluación del metabolismo glicolítico. La combinación de doxorrubicina/metformina/F3 inhibió la proliferación celular a partir del día 10, con una remisión completa de la masa tumoral; en contraste, en los ratones control tratados con doxorrubicina no se inhibió el crecimiento de la masa tumoral que reinició su crecimiento a partir del día 9 de tratamiento Discusión y Conclusiones: Los resultados muestran que doxorrubicina/metformina/F3 inhibió por completo el crecimiento de las células tumorales tanto in vitro como in vivo, actuando de manera sinérgica. Por una parte se demostró in vitro que la combinación de los tres fármacos inducen apoptosis y disminuyen la muerte por necrosis respecto a la doxorrubicina. En el modelo in vivo, la adición de metformina y el F3, incrementó el efecto reductor de la doxorrubicina en la masa tumoral sin evidencia de efectos tóxicos. Los fármacos utilizados en esta estrategia terapéutica tienen como mecanismos de acción la inhibición de la vía de mTOR y de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), aunado al bloqueo de la síntesis de DNA por parte de la doxorrubicina, regulando y promoviendo dos aspectos fundamentales para la célula tumoral: la muerte por apoptosis y autofagia. Por lo tanto, el uso de compuestos inhibidores o correctores de aspectos del metabolismo energético del cáncer son un blanco terapéutico prometedor en la búsqueda de alternativas para el tratamiento de esta compleja enfermedad.
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