Streptomyces clavuligerus es un actinomiceto que produce más de veinte metabolitos secundarios, entre los más importantes se encuentran la cefamicina C y el ácido clavulánico (AC). Este último es un potente inhibidor de un amplio rango de β-lactamasas, enzimas que hidrolizan el antibiótico β-lactámico inactivando su función. Por ello, el AC es capaz de potenciar la actividad de penicilinas y cefalosporinas contra bacterias resistentes productoras de β- lactamasas. Dada la importancia clínica del AC, se han realizado diversos estudios conducidos a entender los mecanismos que afectan a su producción. En este trabajo se analizaron los efectos que produce la interrupción de los genes sclB (SCLAV_4638) y sclC (SSCG_04361), genes que se encuentran localizados fuera del cluster biosintético de AC y que aparentemente tienen una función reguladora (observado tras realizarse un análisis in silico de la composición aminoacídica de sus proteínas). Estos dos genes fueron estudiados previamente en Streptomyces coelicolor, demostránose su participación en la respuesta al estrés osmótico. Sin embargo, la interrupción de ambos en S. clavuligerus tuvo efectos pleiotrópicos sobre el metabolismo, afectando tanto a la producción de AC como a la diferenciación celular y crecimiento, aún sin la presencia de estrés osmótico. Ambas mutantes presentaron morfología calva (bald) en sus colonias, caracterizada por la ausencia de micelio aéreo. De igual manera, la producción de AC disminuyó considerablemente por efecto de la mutación: en la mutante ΔsclB la producción específica de AC fue aproximadamente 5 veces menor en comparación con la cepa silvestre, en el caso de ΔsclC la disminución no fue tan drástica, sin embargo se observó el mismo comportamiento. Estos resultados sugieren que los genes sclB y sclC son reguladores globales esenciales para la producción de AC y para la diferenciación celular del microorganismo.
Streptomyces clavuligerus is an actinomycete which produces more than 21 secondary metabolites, among the most important are cephamycyn C and clavulanic acid (AC), the latter is a potent inhibitor of a wide range of β-lactamases, enzymes that hydrolyze the β-lactam antibiotic inactivating their function, so the AC is able to enhance the activity of penicillins and cephalosporins against resistant bacteria producing β-lactamases. Given the clinical importance of the AC, there have been several studies conducted to understand the mechanisms behind their production. In this paper, we analyzed the effects that disruption the sclB (SCLAV_4638) and sclC (SSCG_04361) genes, these genes are located outside the AC biosynthetic cluster, by in silico analysis of the aminoacid composition of its proteins, we determined that both have a regulatory function, these genes were previously studied in S. coelicolor resulting involved in osmotic stress response. However, the disruption of both in S. clavuligerus had pleiotropic effects on metabolism, affecting both the production of AC as cell differentiation and growth, even without the presence of osmotic stress. Both mutants showed morphology bald in their colonies, characterized by the absence of aerial mycelium; similarly, the production of AC decreased significantly for effect of the mutation, the specific production AC of the ΔsclB mutant, was approximately 5 times lower compared to the wild type, in the case of ΔsclC, the decline was not drastic, however, we observed the same behavior. These results suggest that sclB and sclC genes are essential global regulators for the production of AC and differentiation of the microorganism.
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