Caracterización de la ruta de señalización activada por el factor de crecimiento y diferenciación 11 (GDF11) y su impacto en la tumorigénesis en hepatocarcinoma humano Público Deposited
El factor de crecimiento y diferenciación 11 (GDF11) ha sido caracterizado como uno de los principales reguladores de los procesos de diferenciación en células con características troncales a pesar de algunas controversias sobre estudios relacionados con la edad. El GDF11 ha sido pobremente estudiado en patologías como el cáncer, particularmente por las características troncales que presentan las células, principalmente en el carcinoma hepatocelular (HCC), uno de los cánceres más agresivos a nivel mundial. En este trabajo nos propusimos investigar los efectos del GDF11 en las células de cáncer de hígado. El GDF11 induce la activación de la ruta de las Smad (Smad2/3) sin activar a las Smad asociadas a la familia de las BMP (Smad1/5) en la línea celular Huh7, pero observamos en la línea celular Hep3B la activación de las proteínas Smad de ambas familias. El tratamiento con el GDF11 no afecta la viabilidad de las células, pero reduce de manera significativa la proliferación, la formación de esferoides y la formación de colonias en las líneas de HCC. Se observó también la desregulación de CDK6, Ciclina D1 y Ciclina A y la sobreregulación de p27 después del tratamiento con GDF11. Interesantemente, el tratamiento induce disfunción mitocondrial mediante la disminución de la fosforilación oxidativa (OCR) y la disminución en la capacidad glucolítica (ECAR). Estos efectos fueron potencialmente inducidos por la expresión de E- Cadherina y Ocludina así como la represión de Snail y N- Cadherina de manera dependiente. Además, el tratamiento con el GDF11 por 72 h provoco en las células la disminución en la formación de colonias y de esferoides, estos efectos fueron observados una vez que el tratamiento fue removido dejando las células sin este estímulo hasta por 10 días, indicando que el efecto del GDF11 no es transitorio. Finalmente, en el ensayo de invasión observamos la disminución de manera significativa en la migración de las células tratadas con GDF11 asociado a la disminución en la proliferación mediante la tinción con Ki67. Finalmente, nosotros proponemos la activación de ERK1/2 como unos de los principales blancos de la señalización de GDF11 en la disminución en la proliferación. Los datos mostraron que el GDF11 exógeno muestra propiedades supresoras de tumores en las células de HCC.
Growth differentiation factor 11 (GDF11) has been characterized as a key regulator of differentiation in cells that retain stemness features, despite some controversies in agerelated studies. GDF11 has been poorly investigated in cancer, particularly in those with stemness capacity, such as hepatocellular carcinoma (HCC), one of the most aggressive cancers worldwide. Here, we focused on investigating the effects of GDF11 in liver cancer cells. GDF11 induced Smad signaling activation (Smad2/3), without activated the BMP associated Smad signaling (Smad 1/5) in Huh7 cell line, but we observe in Hep3B cell line both Smad signaling activated. GDF11 treatment did not affect the viability but significantly reduced proliferation, colony and spheroid formation in HCC cell lines. Consistently, down-regulation of CDK6, cyclin D1, cyclin A, and concomitant upregulation of p27 was observed after 24 h of treatment. Interestingly, GDF11 treatment induce mitochondrial dysfunction by oxidative phosphorylation decrease (OCR) and glycolytic capacity decrease (ECAR). These effects were potentially induced by the expression of E-cadherin and occludin, as well as Snail and N-cadherin repression, in a time-dependent manner. Furthermore, GDF11 treatment for 72 h induced that cells were incapable of sustaining colony and sphere capacity in the absent of GDF11, up to 10 days, indicating that the effect of GDF11 on self-renewal capacity is not transient. In vivo invasion studies revealed a significant decrease in cell migration of hepatocellular carcinoma cells treated with GDF11 associated to a decreased proliferation judged by Ki67 staining. Finally, we propose ERK1/2 activation like a principal target for GDF11 signaling in the decrease in the proliferation. Data show that exogenous GDF11 displays tumor suppressor properties in HCC cells.
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