Efecto del resveratrol como radiosensibilizador en líneas celulares de cáncer cervicouterino a través de la inhibición de las vías de reparación de daño a DNA por Recombinación Homóloga (HR) y No Homóloga (NHEJ) Public Deposited
El cáncer cervicouterino (CaCu) es el segundo cáncer más común en el mundo que ocurre en la población femenina. La mayoría de los casos de CaCu se diagnostican en estadios avanzados. Por lo tanto, la radioterapia es la modalidad terapéutica más utilizada. El mecanismo de acción de la radiación ionizante (RI) es inducir daño al ADN de manera directa o indirecta; la forma directa se debe a la inducción de rupturas sobre la doble cadena de ADN y la indirecta se da a través de la formación de radicales libres. En respuesta a este estímulo, la célula es capaz de activar vías de reparación de daño al ADN como la reparación por recombinación homóloga (HR) y reparación no homóloga (NHEJ) mediante la activación de las proteínas RAD51, Ku70 y Ku80, respectivamente. Sin embargo, las células cancerosas presentan una alta actividad de estas vías de reparación que puede generar resistencia a la radioterapia. Es por eso, que actualmente existe gran interés en desarrollar o encontrar nuevos compuestos con propiedades radiosensibilizadoras que puedan actuar sobre estas vías de reparación del ADN para el tratamiento del cáncer. En este trabajo analizamos el resveratrol, un compuesto polifenol natural, como un posible radiosensibiliador. El objetivo principal fue analizar si el resveratrol (RSV) tiene propiedades como radiosensibilizador en CaCu, y si es así, buscar el posible mecanismo implicado en este efecto. Para ello se realizaron curvas dosis respuesta con RSV y RI en células SiHa, C33a y HeLa de CaCu. Los resultados demostraron que RSV efectivamente sensibiliza estas líneas celulares a RI. De manera interesante, se observó un mayor efecto en la línea celular C33a en comparación con SiHa y HeLa mediante una disminución significativa en la tasa de sobrevivencia celular. En contraste, la línea celular SiHa fue la más resistente a RSV y a la combinación RSV+ RI. Posteriormente, con el fin de dilucidar el mecanismo de reparación implicado en este efecto, se analizaron los niveles de la proteína KU80 en células SiHa. Los resultados demostraron una disminución en los niveles de la proteína KU80 con la combinación de RSV y RI (IC50-RSV+DL50-RI). Estos resultados podrían sugerir que el resveratrol funciona como radiosensibilizador en líneas celulares CaCu.
Cervical cancer (CC) is the second most common cancer in the world that occurs in the female population. Most CC cases are diagnosed in advanced stages. Therefore, radiotherapy is the most used therapeutic modality. The mechanism of action of ionizing radiation (IR) is to induce DNA damage directly or indirectly. It can directly induce double-stranded DNA breaks and indirectly through forming free radicals. In response to this stimulus, the cell can activate DNA damage repair pathways such as homologous recombination repair (HR) and non-homologous repair (NHEJ) by activating Rad 51, Ku70, and Ku80 proteins, respectively. However, cancer cells show a high activity of these repair pathways that can generate resistance to radiotherapy. For this reason, there is currently great interest in developing or finding new compounds with radiosensitizing properties that can act on these DNA repair pathways for the treatment of cancer. In this work, we have proposed to analyze resveratrol, a natural compound polyphenol, as a possible radiosensitizer. The main objective was to analyze whether resveratrol (RSV) has properties as a radiosensitizer in CaCu, and, if so, to find the mechanism involved in this effect. For this, dose-response curves were made with RSV and RI in SiHa, C33a, and HeLa cells from CaCu. The results demonstrated that RSV effectively sensitized these cell lines to RI. Interestingly, a greater effect was shown in the C33a cell line compared to SiHa and HeLa by a significant decrease in cell survival rate. In contrast, the SiHa cell line was the most resistant to RSV and the RSV+ RI combination. Subsequently, in order to elucidate the repair mechanism involved in this effect, the levels of KU80 protein in SiHa cells were analyzed. The results show a decrease in the levels of the KU80 protein with the combination of RSV and RI (IC50-RSV+DL50-RI). These results could suggest that resveratrol works as a radiosensitizer in CC cell lines.
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