Identificación de inhibidores de la actividad de la enzima superóxido dismutasa (SOD-Cu/Zn) del parásito Taenia solium mediante simulación del acoplamiento molecular proteína-ligando (docking) Public Deposited
We describe in this work a successful virtual screening using MOE™ package and experimental testing aimed to the identification of novel inhibitors of superoxide dismutase of the tape worm Taenia solium (TsSOD–Cu/Zn), a human parasite. After conformational search from LeadQuest® database of drug–like compounds, about 2 million structures from about 50 thousand original compounds were selected and then docked on 21 potential binding sites over the surface of X-ray diffraction structure of TsSOD–Cu/Zn. Docking results were screened looking for best protein-ligand complex scores and then, energy minimizations of complexes based on three steps methodology were carried out in order to include the possible structural effect of the ligand on the enzyme binding site. We then searched for ligand with receptor side-chains contacts not conserved in the human homologue structure, aimed to identify lead compounds for in vitro experiments over recombinant pure TsSOD–Cu/Zn. Several other criteria were considered as a second criterion to reduce the subset of potential ligands, for example, LogP, number of hydrogen bonds, shape complementarity, robustness of the results (poses found frequently), etc. Six out of fifty experimentally tested compounds have shown µM inhibitory activities toward TsCu/Zn–SOD. Three of these compounds showed excellent species selectivity to TsSOD–Cu/Zn since they affect the activity of this enzyme but did not show inhibition in the homologous human enzyme when assayed in vitro.
En el presente trabajo de tesis, se dan a conocer los resultados obtenidos al llevar a cabo la simulación del acoplamiento molecular proteína-ligando (docking) de una quimioteca de aproximadamente 50 mil compuestos con potencial farmacológico (LeadQuest®) y la estructura tridimensional de la enzima dimérica superóxido dismutasa Cu/Zn del parasito Taenia solium, TsSOD–Cu/Zn. Este trabajo tiene el propósito de identificar compuestos líderes que permitan desarrollar inhibidores específicos de la actividad de la enzima del parásito sin afectar a la enzima homologa en humano. Para tal fin, fueron construidos los confórmeros de los compuestos LeadQuest® con energías conformacionales igual o menores a 3 kcal/mol respecto de la más estable, constituyéndose una base de más de 2 millones de confórmeros. La simulación del acoplamiento se realizó sobre los 21 sitios potenciales de unión localizados en la superficie tridimensional de la enzima. Los complejos proteína-ligando con mejor puntaje fueron sometidos a una minimización local de la energía con la finalidad de mejorar las interacciones del ligando con los residuos de contacto en el sitio de unión. Una vez realizado lo anterior, la inspección visual de los complejos minimizados permitió seleccionar aquellos con interacciones intermoleculares con residuos no conservados en la enzima homóloga en humano. Ensayos de inhibición directa sobre la enzima recombinante SOD–Cu/Zn de T. solium pura, con algunos de los compuestos que presentaron buenos puntajes de formación de complejos proteínaligando por simulación computacional, selectividad en la unión hacia residuos no conservados en la secuencia de SOD-Cu/Zn de humano, entre otros aspectos, mostraron inhibir parcial o totalmente la actividad de la enzima a concentraciones del orden micro molar. Particularmente, seis de los cincuenta compuestos seleccionados para realizar ensayos de inhibición presentaron actividad inhibitoria de TsSOD–Cu/Zn y sólo tres afectan la actividad de la enzima superóxido dismutasa de humano a las concentraciones ensayadas en este trabajo. Adicionalmente, se realizó la simulación del acoplamiento molecular del albendazol y tiabendazol, ambos fármacos antihelmínticos, y la estructura tridimensional de la TsSOD–Cu/Zn. El estudio muestra que estos compuestos tienen afinidad por el sito de la catálisis, al cual se unen mediante interacciones tipo puente de hidrógeno y metálica con el cobre catalítico.
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