Aproximación a la genotoxicodinámica de antimetabolitos antineoplásicos análogos de purina usando como referente la acción de la radiación ionizante (⁶⁰CO) Público Deposited
Objetivos. 1) Aproximarse a los modos de acción in vivo de la cladribina, fludarabina, bromodesoxiadenosina y clofarabina en normoblastos de ratones ICR mediante el análisis de las cinéticas de la actividad genotóxica y citotóxica determinadas por la frecuencia de reticulocitos micronucleados (RET-MN) y reticulocitos (RET), respectivamente. 2) Comparar la respuesta de las cepas de ratón ICR y BALB/c a la administración aguda de la misma dosis de análogos de desoxiadenosina mediante el análisis de las cinéticas de inducción de RET-MN y RET. Metodología. Para el primer objetivo grupos de cinco ratones ICR fueron tratados con tres diferentes dosis de cladribina, fludarabina, bromodesoxiadenosina y clofarabina. Para el segundo objetivo, grupos de cinco animales ICR y BALB/c fueron tratados con una misma dosis de los mismos agentes. Las muestras de sangre fueron obtenidas de las colas antes y cada 8 h después del tratamiento hasta las 72 h. Las frecuencias de RET-MN y RET en porcentaje fueron evaluados citométricamente. Resultados. Las dosis altas de la cladribina, fludarabina, bromodesoxiadenosina y clofarabina, presentaron un efecto citotóxico temprano que no fue relacionado a efectos genotóxicos de estudios previos. Las dosis altas de cladribina y clofarabina presentaron una actividad genotóxica y citotóxica prolongada con perfiles similares, mientras que la fludarabina y la bromodesoxiadenosina presentaron una respuesta genotóxica baja. La curvatura de la cinética de RET-MN inducidos por la cladribina fue determinada por tres picos, a las 24, 48, 56 h, mientras que la curvatura de la clofarabina presentó dos picos a las 32, 48 y un hombro a las 64 h sugiriendo en ambos casos hasta tres vías de inducción de rupturas de ADN. Por otra parte, ambas cepas de ratón presentaron variaciones significativas en la forma de las cinéticas de RET-MN y de RET a través del número de picos y su magnitud. El análisis, además mostró que la cepa BALB/c presentó mayor efecto genotóxico a la clofarabina y la bromodesoxiadenosina y mayor efecto citotóxico hacia la cladribina y clofarabina que la cepa ICR. Conclusión. El análisis de la cinética de inducción de RET-MN y RET en normoblastos de ratón constituye una herramienta útil para la aproximación de las actividades genotóxicas y citotóxicas de antimetabolitos análogos de desoxiadenosina in vivo, y para la exploración intraespecífica a la sensibilidad genotóxica y citotóxica administrando la misma dosis de análogos de desoxiadenosina.
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