Los neuroreceptores D2 y 5-HT2A pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), los cuales desempeñan un papel central en la modulación de la señalización neuronal en el sistema nervioso central. Estas biomoléculas han sido identificadas como blancos terapéuticos en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia. Históricamente, el desarrollo de fármacos antipsicóticos dirigidos a estos receptores ha contribuido en la mejora de la calidad de vida de los pacientes; sin embargo, su uso prolongado presenta efectos secundarios considerables, como los denominados síntomas extrapiramidales, lo que evidencia la necesidad de comprender con mayor profundidad el mecanismo que regula su activación e inactivación. Las interacciones intermoleculares en los complejos proteína–ligando son las intermediarias en la estabilización de conformaciones y, por tanto, están estrechamente relacionadas con la funcionalidad biológica de estos receptores. Se han identificado regiones estructurales asociadas con los procesos de activación e inactivación, conocidas como microinterruptores, así como zonas de reconocimiento molecular denominadas microdominios. En ese contexto, la Química Cuántica proporciona un marco teórico para la caracterización de dichas interacciones considerando su naturaleza electrónica. La formación de dichas interacciones no depende únicamente del fármaco, sino también del ambiente químico. En particular, el plegamiento de los receptores de membrana está fuertemente influenciados por la composición lipídica, la cual no necesariamente es capturada en las condiciones presentes en estudios de cristalografía estructural. Para ello, se requiere la incorporación de modelos de membrana neuronal. En este trabajo se realizó un análisis de las principales interacciones entre el neuroreceptor D2 y diversas moléculas con actividad neuropsiquiátrica (haloperidol, risperidona, aripiprazol, rotigotina y dopamina) utilizados en el tratamiento de trastornos neurológicos, empleando la Teoría Cuántica de Átomos en Moléculas, con énfasis en regiones estructurales asociadas a los mecanismos de activación e inactivación. Dado que las estructuras cristalográficas disponibles no necesariamente representan conformaciones bioactivas, se propuso un modelo explícito de membrana neuronal y se llevaron a cabo simulaciones de Dinámica Molecular para evaluar la estabilidad estructural y el entorno de interacción. Derivado de lo anteriormente descrito, se propone un protocolo para el estudio de las interacciones no covalentes entre los ligandos y los GPCRs. Con el fin de comprender el papel del receptor en la distribución electrónica y energética de los ligandos, también se analizó de manera exploratoria el receptor 5-HT2A, otro blanco farmacológico fundamental en el desarrollo de antipsicóticos. Los resultados revelan patrones de interacción distintivos entre agonistas y antagonistas. Asimismo, se identifican características diferenciales en el comportamiento modulador del aripiprazol en comparación con otros fármacos, lo que respalda su mecanismo de acción como modulador parcial y fortalece el cuestionamiento sobre la concepción clásica de los antipsicóticos como antagonistas puros del receptor D2. Finalmente, se caracteriza el papel de la dopamina como ligando endógeno, evidenciando propiedades electrónicas e interaccionales particulares que la distinguen de los compuestos sintéticos. Finalmente, se explora un campo escalar derivado de la densidad electrónica que proporciona una descripción adicional de las interacciones intermoleculares no direccionales, el cual podría ser una herramienta en el estudio de complejos neuroreceptor–ligando.
The D2 and 5-HT2A neuroreceptors belong to the family of G protein-coupled receptors (GPCRs), which play a central role in modulating neuronal signaling within the central nervous system. These biomolecules have been identified as therapeutic targets in the treatment of neuropsychiatric disorders such as schizophrenia. Historically, the development of antipsychotic drugs targeting these receptors has contributed to improving patients’ quality of life; however, their prolonged use presents considerable side effects, such as extrapyramidal symptoms, highlighting the need to understand in greater depth the mechanism that regulates their activation and inactivation. Intermolecular interactions in protein–ligand complexes mediate the stabilization of conformations and are therefore closely related to the biological functionality of these receptors. Structural regions associated with activation and inactivation processes, known as microswitches, as well as molecular recognition zones termed microdomains, have been identified. In this context, Quantum Chemistry provides a theoretical framework for the characterization of such interactions by considering their electronic nature. The formation of these interactions does not depend solely on the drug, but also on the chemical environment. In particular, the folding of membrane receptors is strongly influenced by lipid composition, which is not necessarily captured under the conditions present in structural crystallography studies. For this reason, the incorporation of neuronal membrane models is required. In this work, an analysis of the main interactions between the D2 neuroreceptor and various molecules with neuropsychiatric activity (haloperidol, risperidone, aripiprazole, rotigotine, and dopamine) used in the treatment of neurological disorders was performed using the Quantum Theory of Atoms in Molecules, with an emphasis on structural regions associated with activation and inactivation mechanisms. Given that available crystallographic structures do not necessarily represent bioactive conformations, an explicit neuronal membrane model was proposed, and Molecular Dynamics simulations were carried out to evaluate structural stability and the interaction environment. Building upon the aforementioned, a protocol is proposed for the study of noncovalent interactions between ligands and GPCRs. In order to understand the role of the receptor in the electronic and energetic distribution of the ligands, an exploratory analysis was also performed on the 5-HT2A receptor, another fundamental pharmacological target in antipsychotic development. The results reveal distinctive interaction patterns between agonists and antagonists. Furthermore, differential features in the modulating behavior of aripiprazole compared to other drugs are identified, supporting its mechanism of action as a partial modulator and strengthening the questioning of the classical conception of antipsychotics as pure D2 receptor antagonists. Finally, the role of dopamine as an endogenous ligand is characterized, demonstrating particular electronic and interactional properties that distinguish it from synthetic compounds. Finally, a scalar field derived from electron density is explored, providing an additional des cription of non-directional intermolecular interactions, which could serve as a tool in the study of neuroreceptor–ligand complexes.
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