Efecto de la senescencia sobre la dinámica mitocondrial en fibroblastos de embrión humano (WI-38) Public Deposited
Aging is a universal an irreversible physiological process that is related to continued deterioration as well as to the progressive loss of the organism's adaptive capacity. Senescence is a cellular phenomenon related to aging, which occurs when the cells reach their maximum replicative capacity and therefore irreversibly stop the cell cycle in G1 phase. Cells can achieve senescence by different pathways or stimulus, such as telomere shortening during cellular proliferation, in which case the event is called replicative senescence (RS), or due to biomolecules' oxidative damage, and which is then called stress induced premature senescence (SIPS). It is now known that mitochondria are dynamic organelles able to modify their morphology due to subcellular processes such as mitochondrial fusion, fission, biogenesis, mitophagy and transport, which altogether are called mitochondrial dynamics (MD). During senescence cellular homeostasis changes, however the exact modifications in MD are still unclear and nothing is known about the differences in MD among diverse forms of senesce. Hence the aim of this work was to understand if there are variations in MD due to the pathway of senescence induction. Human lung fibroblasts WI38 were used to study MD in RS and SIPS. Some of MD's main effector proteins were determined by western blot: Opa1 (fusion), Drp1 (fission) and PGC1 (biogenesis). Our results showed that Opa1 decreased during SIPS while Drp1 increased in SR. The mitochondrial network was also evaluated by confocal microscopy. Interestingly, SR cells maintained the normal tubular morphology, whereas SIPS cells presented hiperfused morphology in the center around the nucleus and at the same time fragmentation in the more remote zones. More experiments are necessary in order to completely characterize MD, however this work shows for the first time that MD in senescent cells might be different depending of the senescence induction path.
El envejecimiento es un proceso fisiológico, bioquímico, estructural universal e irreversible relacionado con el deterioro continuo y la pérdida progresiva de la capacidad de adaptación de los organismos. Un proceso estrechamente relacionado al envejecimiento, es la senescencia, un fenómeno celular que se presenta cuando las células han llegado a su máxima capacidad replicativa y detienen irreversiblemente el ciclo celular en la transición de la fase G0/G1. Las células pueden entrar en estado de senescencia por de diversos factores, como el acortamiento de los telómeros durante cada duplicación celular, en cuyo caso se conoce como senescencia replicativa (SR), o bien por la acumulación del daño oxidante en las biomoléculas en lo que se conoce como senescencia prematura inducida por estrés (SIPS). Actualmente, se sabe que las mitocondrias son organelos dinámicos, capaces de modificar su morfología a través de procesos subcelulares tales como fusión y fisión de túbulos mitocondriales, la producción de mitocondrias y su destrucción (biogénesis mitocondrial contra mitofagia) y el transporte de las mitocondrias a diversas regiones de la célula. Estos fenómenos constituyen la dinámica mitocondrial, la cual es crucial para mantener la homeostasis celular en respuesta a estímulos del entorno. Por su papel en el metabolismo energético y en el estrés oxidativo, así como por su capacidad para desencadenar apoptosis, la mitocondria es un punto central donde se integra información respecto a la viabilidad celular. Así la dinámica mitocondrial engloba un conjunto de eventos importantes para determinar la salud celular. El estudio de la dinámica mitocondrial durante la senescencia celular inducida por diferentes vías,servirá para comprender a detalle los cambios subcelulares que la acompañan, ayudando así al entendimiento de las enfermedades asociadas a los adultos mayores. En este trabajo se usaron fibroblastos de pulmón humano (WI-38), para evaluar la dinámica mitocondrial durante la senescencia inducida de distintas maneras: SR y SIPS. Así mismo se evaluaron los niveles de expresión de las principales proteínas de dinámica mitocondrial: Opa1 (fusión), Drp1 (fisión) y PGC1α (biogénesis mitocondrial), durante la senescencia, utilizando la técnica de Western blot. Los datos mostraron que Opa1 disminuye durante SIPS, contrario a lo que sucede en SR donde hay un aumento en Drp1. También se evaluó la morfología de la red mitocondrial por microscopía confocal y se observó que durante SR se mantenía el patrón tubular de manera similar al grupo control, mientras que en SIPS había una hiperfusión de la red en áreas cercanas al núcleo de la célula y al mismo tiempo una fragmentación en las zonas más alejadas. Aún hay muchas preguntas por resolver en los mecanismos celulares que se presentan durante la senescencia, sin embargo, este trabajo sugiere que la dinámica mitocondrial presenta mecanismos diferentes en los tipos de senescencia analizados.
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