El envejecimiento puede definirse como el deterioro de las funciones bioquímicas, estructurales y metabólicas de un organismo, aunado a una disminución de su capacidad proliferativa. Hasta ahora no se han descubierto las causas que lo inducen, sin embargo existen algunas hipótesis que tratan de explicarlo. Se ha sugerido que existen factores internos y externos, que provocan daño en las moléculas celulares generando una disfunción metabólica que puede acumularse a lo largo del tiempo. Se propone que los daños se acumulan principalmente en el ADN y que pueden ser mediados por especies reactivas de oxígeno (ROS), además alteraciones en la estructura de la cromatina. Por otro lado, se ha propuesto que el envejecimiento se induce por cambios programados de la expresión de ciertos genes, que comprometen al organismo porque las células dejan de dividirse y se acumulan manteniendo un fenotipo alterado, este estado se conoce como senescencia replicativa. Ambas hipótesis han acumulado una gran cantidad de evidencia experimental que las apoya; por lo que el tratar de integrarlas se ha convertido en un reto importante. Una proteína que podría jugar un papel protagónico en esta integración es la proteína Bcl-2, cuya función engloba mecanismos de anti-apoptosis, regulación del ciclo celular y protección antioxidante. Este trabajo constó de dos objetivos principales, uno analítico, que fue el de evaluar si la sobreexpresión de la proteína Bcl-2 confiere un efecto protector al estrés oxidativo y si retrasa la entrada a la senescencia de cultivos primarios de fibroblastos de pulmón de ratón. Y otro descriptivo, el de evaluar si el fenotipo senescente adquirido por los fibroblastos provenientes de animales jóvenes in vitro, es similar al que presentan los fibroblastos de animales viejos durante el proceso de envejecimiento in vivo. Para cumplirlos, se realizaron cultivos primarios de fibroblastos de pulmón de ratón joven (2 meses) y viejo (12 meses). Estos últimos fueron hembras de pie de cría con un deterioro fisiológico muy similar al fenotipo envejecido. Se determinaron cuatro parámetros de envejecimiento a seguir: la proliferación celular, la incorporación de timidina tritiada, la funcionalidad mitocondrial y el ensayo de bgalactosidasa asociada a la senescencia (SA-b-gal). Así mismo, se cuantificaron los niveles de ROS y la susceptibilidad del ADN al daño por estrés en este mismo modelo empleando el ensayo cometa, y por otro lado, en células de hígado cuantificando el aducto 8OHdG. Para sobreexpresar a la proteína Bcl-2 en los cultivos primarios, se realizó una infección retroviral y posteriormente se cuantificó la proliferación celular y el número de células positivas a SA-b-gal. Los resultados indicaron que la senescencia in vivo e in vitro es fenótipicamente indistinguible, excepto por el contenido de Bcl-2, lo que sugiere que probablemente se llegue a ellas por vías distintas. Se encontró que las concentraciones de Bcl-2 aumentan conforme a la edad de organismo en homogenado de pulmón y en los cultivos primarios provenientes de animales viejos, apuntando a que Bcl-2 puede incrementar su expresión como respuesta al estrés. Asimismo, se determinó que la sobreexpresión exógena de Bcl-2 protege contra el estrés oxidativo, disminuye la proliferación e induce la sentencia. Por otro lado, se determinó que el ADN de las células de los animales viejos es más susceptible a daño por agentes que generan estrés oxidativo, probablemente debido a la acumulación de daño previo, tanto oxidativo como epigenéitico. Se obtuvieron, además otros resultados interesantes que no estaban planteados dentro de los objetivos del proyecto, como el hecho de que el estrés generado por la infección infección viral indujo la senescencia prematura en las células de los animales viejos, y de manera muy interesante, el modelo de estudio de los ratones hembra con múltiples partos, en las cuales se encontró una relación entre el deterioro fisiológico provocado por los múltiples embarazos y el fenotipo de envejecimiento prematuro. Finalmente y como conclusión, puede decirse que la proteína Bcl-2 tiene un papel de porsupervivencia celular que está constituido por su ingeniería en varias vías metabólicas y que valdría la pena continuar su estudio.
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