The consumption of a high fructose diet enhances the hepatocellular carcinoma progression in mice Pubblico Deposited
El consumo de una dieta alta en fructosa potencia la progresión del carcinoma hepatocelular en ratones
El carcinoma hepatocelular (HCC) constituye la cuarta causa de muerte relacionada con cáncer a nivel mundial y la tasa de incidencia de este continúa en ascenso, tanto en hombres como en mujeres. La principal causa ha sido el consumo de dietas hipercalóricas ricas en carbohidratos como la fructosa. La dieta alta en fructosa se relaciona con el desarrollo de la NAFLD, uno de los principales factores de riesgo para la aparición del HCC con una alta incidencia en la región americana. La NAFLD se ha clasificado como la enfermedad crónica del hígado más común en los últimos 30 años y es una de las principales causas de trasplante hepático. La NAFLD se define como un conjunto de patologías que pueden desarrollarse debido a la acumulación de lípidos en forma de esteatosis macrovesicular en más del 5% de los hepatocitos y que no se encuentra relacionado con el alto consumo de alcohol. Esta enfermedad puede comenzar como simple esteatosis que puede evolucionar a NASH, fibrosis, puede pasar o no por cirrosis, hasta llegar a la aparición del HCC. México presenta un alto consumo de alimentos ricos en azúcares añadidos, consumo de los cuales se ha relacionado con el riesgo de padecer cáncer. Actualmente, el país ocupa el 5to lugar en consumo de bebidas azucaradas y se preveé un aumento en el consumo de los mismos hacia los próximos 5 años. El principal edulcorante utilizado para la fabricación de estos refrescos es el jarabe de maíz con alto contenido en fructosa (HFCS por sus siglas en inglés), el cual tiene una composición de fructosa:glucosa entre 55%:45% o 65%:35%, respectivamente. Ante un consumo elevado de fructosa en la dieta, aproximadamente el 70% de su metabolismo se lleva a cabo en el hígado. Se ha visto que la fructosa es un metabolito altamente lipogénico que entra al hepatocito a traves del transportador GLUT-2 y GLUT-8. Una vez dentro, la fructosa es rápidamente fosforilada en la posición 1 por la principal enzima de la ruta: la cetohexocinasa (KHK). La Fructosa-1-fosfato (F-1-P) es escindida por la Aldolasa B, dando lugar a los metabolitos intermediarios gliceraldehído-3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato (G-3-P y DHAP), los cuales se incorporan a la ruta glicolítica pasando por puntos de regulación importantes de esta ruta (Glucocinasa y Fosfofructocinasa-1). Como resultado se obtienen metabolitos precursores de bases nitrogenadas o que se incorporan a la vía lipogénica a partir del citrato, ocasionando un incremento en la lipogénesis y la acumulación de lípidos en el hígado. Además, también se conoce que tanto la fructosa como sus metabolitos activan la expresión de genes implicados en la degradación de la fructosa y rutas lipogénicas (glut-2, khk, acly, acaca, fasn, chrebp y srepb1) y reprimen la expresión de genes relacionados con la oxidación de lípidos (cpt1a y fgf21), lo cual potencia la esteatosis en el hígado y la activación de rutas pro-inflamatorias. Por tanto, el alto consumo de fructosa en la dieta constituye un factor de riesgo importante para la aparición, progresión y agresividad del HCC.
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fourth cause of cancer-related death and its incidence has been increasing in both men and women. One of the main concerns has been the consumption of hypercaloric diets mainly rich in carbohydrates such as fructose. High fructose diet is related to the development of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and the progression of HCC since it potentiates the lipogenic pathway and the accumulation of lipids. The aim of the study is to determine the effect of a high fructose diet on the progression and aggressiveness of HCC. We used a murine model (C57Bl/6j mice strain, both sex) with a high Fructose diet (Fru) (33% of Fructose in the drinking water, ad libitum). Fru supplementation started with 15 days old mice, two days after N-Diethylnitrosamine (DEN) was injected (10 µg/Kg, i.p) and the treatment was ended 32 weeks later to evaluate the role of fructose in tumor progression by histological and biochemical tests. The protocol was approved by the UAM ethics commission. Also, we used Huh-7 HCC cell line and applied three treatments, Fructose or Glucose alone at different concentrations (0.65 mM, 0.68 mM and 0.72 mM) and the combination of both (Fructose: Glucose) (0.58 mM: 0.14 mM, 0.61 mM: 0.11 mM and 0.67 mM: 0.05 mM) to carry out tests of viability, proliferation, and cellular functionality. Tumorigenic parameters such as spheroid formation and colony formation were also evaluated. Fructose consumption increases the adipose tissue in Fru and Fru/HCC groups, and also enhance tumor formation. The major number of tumors were found in the Fructose+DEN (Fru/HCC) mice group vs. only DEN (CW/HCC) mice group. Triglyceride levels (TG) was evaluated in the serum with no differences between treatments; however, in the liver tissue the Fru and Fru/HCC groups showed significantly higher TG content. On the contrary, the Cholesterol (CHO) levels were significantly higher in the serum of dietary fructose group and had no differences in the tissue. The protein content in tissue followed the same observed pattern, since significance was only found in fatty acid synthase (FASN) with a higher protein content in the groups with dietary fructose. Curiously, we noticed tumors in the lungs. In vitro model did not show significant changes with sugar concentrations, so 0.68 mM fructose was continued for 24 h. Following this experimental model, a greater number of spheroids and colonies were obtained in the cells treated with fructose compared to the control. The data strongly suggests that the high consumption of Fru in the diet induces effects in liver tumor promotion, in a mechanism dependent on FASN and independent of CHO, enhancing the aggressiveness of the HCC.
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