El cáncer hepático es la 3er causa de muerte a nivel mundial. La etiología de esta enfermedad es diversa, entre las que destacan, las infecciones virales por el virus de la hepatitis B y C, la infección por la aflatoxina B1tras la ingestión de cereales contaminados por el hongo Aspergillus flavus. Además, el incremento la ingesta de lípidos en varios países alrededor del mundo, induce la acumulación de este lípido en el hígado, lo que genera hígado graso no alcohólico (NALD), que a pesar de ser una condición reversible, puede generar inflamación en el órgano, a lo que se le conoce como esteatohepatitis no alcohólica (NASH). La presencia constante de citosinas pro-inflamatorias se ha relacionado con la evolución de la NASH hacia el desarrollo del hepatocarcinoma (HCC), el principal cáncer hepático primario. Mediante diversos modelos experimentales, se ha llegado a la conclusión de dependiendo de la naturaleza del lípido, será la respuesta fisiología. Por ello los efectos de la sobrecarga de colesterol, han sido ampliamente investigados mediante el uso de diversos modelos experimentales, con el fin de entender su posible participación en el desarrollo del cáncer hepático. Sin embargo, el mecanismo mediante el cual el colesterol pudiera participar como un co-carcinógeno todavía no es dilucidada. En México, desde hace más de una década, la obesidad ha ido en aumento, afectando con mayor proporción a jóvenes y niños. Interesantemente, el número de casos nuevo de HCC parecen incrementar con la misma tendencia, sugiriendo una relación estrecha entre los efectos de la obesidad en el hígado con el desarrollo de HCC , lo que representa un problema de salud realmente grave, es por ello que es urgente entender los efectos directos de la sobrecarga hepática de colesterol sobre la hepatocarcinogénesis, así como la identificación ENRÍQUEZ-CORTINA C 5 de blancos terapéuticos que permitan un diagnóstico temprano y un efectivo para que disminuya la mortalidad causada por esta patología. Por ello, el objetivo de este trabajo fue identificar cambios fisiológicos, celulares y moleculares en el hígado, bajo un modelo de carcinogénesis inducida paralelo al consumo crónico de una dieta hipercolesterolémica. Para lograr este objetivo, ratones machos neonatos (14 días de edad) de la cepa C57BL/6, fueron o no tratados con una dosis única de N-dietilnitrosamina (DEN, 10g/g, i.p) por diferentes tiempos y se alimentaron o no con una dieta hipercolesterolémica (HC, 2% colesterol, 0.5% colato de sodio) que se ofreció at libitum. Los resultaron demostraron que el daño hepático se incrementó en los ratones tratados con la DEN y la dieta HC, con respecto a los animales que sólo se trataron con la DEN, por un periodo de 7 días. La sobre generación de ROS acompañada de una drástica disminución de las enzimas de respuesta antioxidante y destoxificación hepática, fueron las causantes del daño observado. Las ROS inducidas por la DEN y potenciadas por la dieta HC, promovieron la oxidación de lípidos y daño oxidante al ADN. Estos efectos fueron revertidos exitosamente a través de la suplementación la N-acetilcisteína (NAC) por 7 días ya que disminuyó la presencia de ROS, la oxidación lipídica y el daño oxidante al ADN. La NAC es un potente antioxidante ya que permite el restablecimiento del “pool” de glutatión reducido, necesario ante un ambiente celular oxidante, por lo que este resultado, sugiere fuertemente que el mecanismo por el cual, el colesterol potencia el daño inducido por la DEN en el hígado, es la sobre generación de ROS. Tras la respuesta hepática aguda observada, inducida por el carcinógeno y la sobrecarga de colesterol, disminuyó tras 14 días de iniciados los tratamientos, sugiriendo una respuesta hormética del hígado ante ambas agresiones. ENRÍQUEZ-CORTINA C 6 Sin embargo, la sobrecarga de colesterol disminuyó la actividad de las principales proteínas involucradas en la reparación del daño al ADN, lo que representa el primer paso hacia la carcinogénesis. Consecuentemente, luego de 3 meses de iniciados los tratamientos, se observó transformación celular determinada por parámetros histológicos como, núcleos gigantes, incremento de la actividad metabólica, mayor número de nucléolos e incremento mitogénico en hígados de animales tratados con DEN y HC. Finalmente tras 5 y 8 meses de tratamiento, en la fase de progresión tumoral, se observó que la incidencia de tumores, el tamaño y el fenotipo agresivo, fue mayor en los animales tratados con la DEN y la dieta HC, en comparación con los inducidos solo por el carcinógeno, lo que podría ser resultado de la sobreexpresión de Bcl-2 con respecto a BAX, observada durante la fase de respuesta aguda. La caracterización molecular de los tumores resultantes del DEN y la dieta HC, mostró expresión incrementada del factor de transcripción STAT3 con respecto a los tumores inducidos sólo por el carcinógeno y la expresión diferencial de Mcl-1, siendo detectable solamente en los tumores inducidos por la DEN y la dieta HC. Para determinar la participación del colato de sodio presente en la dieta (0.5%) en los procesos observados se utilizaron dos dietas control, una que solamente contenía colesterol (2%) y otra que solamente estaba enriquecida con colato de sodio (0.5%). Los datos demostraron que no hay participación del colesterol en ninguno de los eventos analizados. Por lo que nuestro estudio sugiere que es el colesterol es un co-carcinógeno en la oncogénesis inducida por la DEN, por lo que, el consumo excesivo de colesterol en la dieta, se puede considerar como un importante factor de riesgo para el desarrollo del HCC.
Primary liver cancers represent the second leading cause of cancer-related deaths worldwide. Diverse etiological factors include chronic viral hepatitis, aflatoxin and alcohol exposure as well as aberrant liver lipid overload. Cholesterol has been identified as a key inducer of metabolic impairment, oxidative stress and promoter of cellular dysfunction. The aim of this work was to address the oxidative stress-mediated DNA damage induced by cholesterol overload, and its role in the development of hepatocellular carcinoma. C57BL/6 male mice were fed with a high cholesterol diet, followed by a single dose of N-diethylnitrosamine (DEN, 10 μg/g, i.p). Reactive oxygen species generation, DNA oxidation, antioxidant and DNA repair proteins were analyzed at different time points. Diet induced cholesterol overload caused enhanced oxidative DNA damage in the liver and was associated with a decrease in key DNA repair genes as early as 7 days. Interestingly, we found a cell survival response, induced by cholesterol, judged by a decrement in Bax to Bcl2 ratio. Importantly, N-acetyl-cysteine supplementation significantly prevented DNA oxidation damage. Furthermore, at 8 months after DEN administration tumor growth was significantly enhanced in mice under cholesterol diet in comparison to control animals. Together, these results suggest that cholesterol overload exerts an oxidative stress-mediated effects and promotes the development of liver cancer.
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