El estrés crónico leve impredecible altera el sistema de regulación neuroendocrina del apetito-saciedad, y produce estrés oxidante e inflamación sistémica en rata Public Deposited
El estrés crónico es considerado un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades crónico degenerativas que son consideradas problemas de salud pública. Aunque la asociación entre estrés fisiológico y alteraciones metabólicas es comúnmente aceptada, los mecanismos de daño aún no han sido dilucidados y comprendidos. El modelo de estrés crónico leve impredecible (ECLI) ha sido utilizado para evaluar los efectos del estrés crónico sobre el organismo. En estudios previos hemos demostrado que el ECLI produce alteraciones en el metabolismo de lípidos y carbohidratos entre los 40 y 60 días de tratamiento, pero se desconoce el efecto que tiene el estrés crónico sobre el sistema de regulación del apetitosaciedad, el estrés oxidante y la inflamación en dichas alteraciones. Por lo que el objetivo de este trabajo fue determinar la participación del sistema de regulación neuroendocrino del apetito-saciedad, del estrés oxidante y la inflamación sistémica en las alteraciones metabólicas inducidas por estrés crónico. Ratas macho Wistar de 3 meses de edad, fueron sometidas al modelo de estrés crónico leve impredecible por 20, 40 y 60 días. Para evaluar el efecto del estrés en el sistema que regula el apetito-saciedad, se determinaron niveles séricos de corticosterona, insulina, leptina y grelina, y se evalúo la presencia de los receptores de grelina (GHS-R1) y leptina (Ob-R) en hipotálamo. Para detectar la presencia de estrés oxidante y daño se evaluaron los niveles de glutatión reducido (GSH), lipoperoxidación (LPO), superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), capacidad antioxidante total (TAC), proteínas oxidadas y marcadores de apoptosis: procaspasa 3, caspasa 3, y citocromo c en hígado y páncreas. Para determinar el perfil inflamatorio se evaluaron citocinas séricas IL-1β, TNF-α, IL-6 e IL-10. Los niveles de corticosterona estuvieron elevados desde los 20 y hasta los 60 días de tratamiento. Los niveles de insulina y grelina incrementaron a los 20 y 40 días respectivamente, mientras que los niveles de leptina disminuyeron desde los 20 días de ECLI. Por otro lado, también se observa una alteración en los niveles del receptor OB-R y GHS-R1 entre los 40 y 60 días de tratamiento, sugiriendo que en la progresión de las alteraciones metabólicas modificó algunas de las hormonas que regulan el apetito y saciedad. En hígado y páncreas se observan niveles reducidos de GSH entre los 40 y 60 días, mientras que LPO y las proteínas oxidadas aumentan en ambos tejidos, siendo el páncreas más susceptible al daño por especies reactivas. En cuanto al perfil inflamatorio encontramos los niveles de citocinas regulados entre los 20 y 40 días, pero a los 60 días se incrementan las citocinas proinflamatorias (IL-1β, TNF-α e IL-6) y disminuye la anti-inflamatoria (IL-10), provocando una inflamación de bajo grado hacía los 60 días de ECLI. Los marcadores de apoptosis indican daño en páncreas, puesto que hay un aumento del citocromo c hacia los 60 días de tratamiento, mientras que en hígado aumentan los niveles caspasa 3 solo a los 40 días. Estos datos sugieren que en las alteraciones metabólicas causadas por estrés crónico, también se alteran marcadores del sistema de regulación del hambre y la saciedad, que podrían estar favoreciendo el progreso de las alteraciones metabólicas. Las consecuencias del ECLI a los 60 días sugieren la presencia de estrés oxidante e inflamación sistémica, que causa daño a nivel tisular, y que a largo plazo podría asociarse con el desarrollo de enfermedades crónico degenerativas como la diabetes mellitus tipo 2.
Chronic stress is considered a risk factor for the development of chronic degenerative diseases that are considered public health problems. Although the association between physiological stress and metabolic disorders is commonly accepted, damage mechanisms have not been elucidated and understood. The model of chronic unpredectible mild stress (CUMS) has been used to assess the effects of chronic stress on the body. In previous studies we have shown that ECLI produces alterations in the metabolism of lipids and carbohydrates between 40 and 60 days of treatment, but the effect of chronic stress on the system of regulation of appetite and satiety and activation oxidative stress and inflammation is unknown in such alterations. The aim of this study was to determine the involvement of neuroendocrine regulation system of appetite and satiety, oxidative stress and systemic inflammation in metabolic alterations induced by chronic stress. CUMS consisted in randomly exposing the animals to different stressors. The effects of CUMS on corticosterone, insulin, ghrelin and leptin were evaluated in serum. Leptin and ghrelin receptors were measured in hypothalamic. In liver and pancreas was determined reduced glutathione (GSH), lipid peroxidation (LPO), superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), total antioxidant capacity (TAC) and protein oxidation. Likewise, cytokine serum levels (IL-6, TNF-α, IL-1β, and IL-10) were determined. Corticosterone levels remained high and constant up to the end of the experimental period at 60 days. Insulin and ghrelin were elevated at 20 and 60 days of CUMS, while the leptin decreased at 40 and 60 days of stress. Furthermore, an alteration is also observed in the levels of both receptors between 40 and 60 days of treatment, suggesting that progression of metabolic disorders hormones that regulate appetite and satiety was modified. In liver and pancreas, GHS levels were decreased from day 40, while protein lipid peroxidation and protein oxidation were increased. This is the first work where pancreas redox state under chronic stress conditions is reported. Liver TAC was constant whilen pancreas it was reduced. Regarding inflammation markers, an increase in TNF-α, IL-1β, and IL-6 levels was observed, while IL-10 levels were reduced due to CUMS, generating a systemic inflammation state. Apoptotic markers indicate damage in pancreas, since there is an increase of cytochrome c and procaspasa3 to 60 days of treatment, while liver levels increase caspase 3 only at 40 days. These data suggest that chronic stress alters the metabolism neuroendocrine level, changing levels of hormones that regulate appetite and satiety. CUMS consequences at day 60 suggest that oxidative stress and inflammation can contribute the development of chronic degenerative diseases like diabetes.
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