Investigación experimental de la acción hipoglucemiante de plantas usadas en el control de la diabetes Mellitus Público Deposited
The diabetes mellitus (DM) represents one of the principal health problems worldwide, having of the highest indices of prevalence and mortality. The DM can be defined as a group of metabolic diseases characterized by chronic hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion, insulin action, or both, originating metabolic abnormalities in carbohydrates, lipids and proteins. Various symptoms and characteristic signs such as polyuria, polydipsia, glycosuria, ketonemy, etc., are determined by these abnormalities; and, they could carry into acute and chronic complications, such as ketoacidosis, hyperosmolar comma, macro- and microangiopathy nephropathy, retinopathy, neuropathy and recurrent infections. These complications are the principal invalidity and mortality causes in DM patients. The treatment of the DM is based on four fundamental factors: patient education concerning his disease, physical exercise, diet and hypoglycemic agents. The agents that are used currently in the DM control are the oral hypoglycemic agents (sulfonylureas and biguanides) and insulin. In spite of their expanded use and beneficial effects in the control of diabetic patient, these agents have not been able to establish an adequate DM, being unable to suppress the associated chronic and acute complications. In addition to the specific adverse effects for each one of these medicines, administration and dosification problems are also found. There are some alternatives in the DM control, among which we can find the pancreas transplantation, the pancreatic islands graft and the implantation of insulin infusion pumps or "artificial pancreas 'I. Nevertheless, the first two alternatives have not been able to surpass the histocompatibility barriers that lead to the graft rejection, and the third one has been slowed down by some technical aspects. Furthermore, these alternatives belong to a type of medicine which demands a certain patients income level, leaving behind most of the e population in developing countries. According to data from the World Health Organization, more than 70% of the world population must use traditional medicine to satisfy their principal health needs. The DM, within traditional medicine, is treated with diet, physical exercise and medicinal plants, which are usually known as anti-diabetic plants. Despite the fact that more than 1,200 plants are used around the world in the empirical control of the DM, most of them have not been farmacologically investigated. A potential hypoglycemic agent has been detected in more than I00 of these plants, and a hypoglycemic activity has been confirmed, clinically and/or experimentally in other 350 plants. In Mexico, 150 plants are used by the population to empirically control the DM. From these, about one third has been experimentally researched and a hypoglycemic activity has been detected in most of them. The most studied plants until now have been cactus (Opuntia streptacantha) and “tronadora” (Tecoma stans). The principal objectives of the present investigation were: 1) To study the anti-hyperglycemic effect of 32 plants, used empirically as antidiabetics, in rabbits with temporary hyperglycemia. 2) TO study the hypoglycemic action mechanism from five of these plants in animals with mild and severe diabetes. 3) Start the isolation and the chemical purification of the active principle of one of these plants with hypoglycemic activity To achieve the first objective glucose tolerance tests were performed in rabbits with previous administration of water, tolbutamide, or traditional preparation of the se.lected anti-diabetic plant. The results showed that 16 plants have anti-hyperglycemic effect These plants were: Psacalium peltaturn, Guazuma ulmifolia, Lepechinia caulescens, Euphorbia prostrata, Cacalia decomposita, Acourtia thurberi, Toumeforfia hirsutissima, Tumera diffusa, Musa sapientum, Rhizophora mangle, Jatropha dioica, Trigonella foenum-graceum, Persea americana Mangifera indica, Taraxacum officinale, and Eysenhardtia polystachia. To comply with the second objective, five plants were selected from these group to study their action mechanism in healthy and alloxan-diabetic mice. To achieve this, the freeze-dried traditional preparation from each one of the plants was administered to three different groups of animals: the first one with healthy mice, the second one with mildly diabetic mice (fasting glycemia level between 150 and 350 mg/dl) and the third one with severely diabetic mice (fasting glycemia level higher than 350 mg/dl). All five plants caused important glycemia reductions in healthy mice. The same effect, and hypoglycemic activity, was observed in the mildly diabetic mice for all the plants except E. prostrata. However, none of the plants had an effect in the last studied group, with severely diabetic mice. It seems like these anti-diabetic plants need the presence of insulin to show their hypoglycemic activity; This means that they could only be used in the control of the non-insulin dependent diabetes mellitus. To accomplish the third objective, Psacaliurn peltaturn was analyzed. From this plant, four extracts were obtained with hexane, dichloromethane, methanol and water. Each one of this extracts was administered to healthy mice in order to value their hypoglycemic effect. Due to the fact that the methanolic extract resulted with important activity, it was submitted to a separation process by chromatographic column, from which eight fractions were obtained. After each fraction was administered to healthy and diabetic mice, it was possible to detect hypoglycemic activity in the fraction F7. A second chromatographic column was acquired from this obtaining six more. The results ofhe biological trials showed that the fraction I, of this second chromatography, significantly reduces blood glucose in healthy as well as in diabetic animals. Through thin layer chromatography it was found that this fraction contains four different compounds, and it is probable that a substance with hypoglycemic activity is located in one of them. Finally, it is necessary to remark that the pharmacological and chemical investigations of the plants used as anti-diabetics in the world, must be continued. This is necessary to establish their use as an alternative within the reach of the massive population in the DM control, and to obtain new oral hypoglycemic agents.
La diabetes mellitus (DM) representa uno de los problemas principales de salud a nivel mundial y es una de las enfermedades con los más altos indices de prevalencia y mortalidad. La DM se puede definir como un grupo de enfermedades metabólicas caracterizado por un estado de hiperglucemia crónica que obedece a la falta de actividad insulínica, lo que origina anormalidades en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. Dichas anormalidades determinan varios síntomas y signos característicos (poliuria, polidipsia, polifagia, astenia, glucosuria, cetonemia, etc.) y pueden llevar al desarrollo de complicaciones agudas y crónicas, tales como cetoacidosis, coma hiperosmolar, macro- y microangiopatía, nefropatía, retinopatía, neuropatía e infecciones recurrentes. Dichas complicaciones son las principales causas de la invalidez y mortalidad de los pacientes con DM. El tratamiento de la DM se realiza con base en 4 factores fundamentales: educación del paciente n cuanto asu enfermedad, ejercicio físico, dieta y medicamentos hipoglucemiantes. Los medicamentos que se usan actualmente en el control de la DM son los hipoglucemiantes orales (sulfonilureas y biguanidas) y la insulina. A pesar de su uso amplio y efecto benéfico en el control de los pacientes diabéticos, estos medicamentos no han sido suficientes para lograr un control adecuado de la DM y no han podido ser evitadas las complicaciones agudas y crónicas características de la misma. Además de los efectos adversos específicos para cada uno de estos medicamentos, suelen presentarse también problemas de administración y dosificación. Existen también algunas alternativas en el control de la DM, entre las que encontramos el transplante de páncreas, el injerto de islotes pancreáticos y la implantación de bombas de infusión de insulina o “páncreas artificial”. Sin embargo, los dos primeros no han podido superar las barreras de histocompatibilidad que llevan al rechazo del injerto, y con el “páncreas artificial”, aún no se logran superar algunos aspectos técnicos. Además, estas alternativas pertenecen a una medicina que pone como requisito cierto nivel económico de los pacientes, no quedando al alcance de la población masiva de los países en desarrollo. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, más del 70% de la población mundial tiene que recurrir a la medicina tradicional para resolver sus principales necesidades de salud. Dentro de la medicina tradicional la DM es tratada con base en dieta, ejercicio físico y plantas medicinales, las cuales se conocen popularmente como plantas antidiabéticas. A pesar de que en el mundo se utilizan más de 1,200 plantas en el control empírico de la DM, la gran mayoría de ellas no ha sido investigada farmacológicamente. De más de 100 plantas se ha logrado caracterizar un agente hipoglucemiante potencial y la actividad hipoglucemiante de otras 350 ya ha sido convalidada experimental y/o clínicamente. En México la población utiliza aproximadamente 150 plantas en el control empírico de la DM. De éstas, alrededor de la tercera parte ha sido investigada experimentalmente y en la mayoría se ha detectado actividad hipoglucemiante. Las plantas más estudiadas hasta ahora son el nopal (Opunfia sfrepfacantha) y la tronadora (Tecoma stans). Los objetivos principales de la presente investigación fueron tres: a) estudiar el efecto anti-hiperglucémico de 32 plantas usadas empíricamente como antidiabéticas en conejos con hiperglucemia temporal; b) estudiar el mecanismo de acción hipoglucemiante de cinco de estas plantas en animales con diabetes moderada y grave; c) iniciar el aislamiento y la purificación química del principio activo de una de las plantas con actividad hipoglucemiante. Para cumplir con el primer objetivo se realizaron pruebas de tolerancia a la glucosa en conejos sanos con administración previa de agua, tolbutamida o preparación tradicional de las plantas antidiabéticas seleccionadas. Los resultados mostraron que 16 plantas tienen efecto antihiperglucémico. Estas plantas fueron: Psacalium peltatum, Guazuma ulmifolia, Lepechinia caulescens, Euphorbia prostrata, Cacalia decomposita, Acourtia thurberi, Tournefortia hirsutissima, Turnera diffusa, Musa sapientum, Rhizophora mangle, Jatropha dioica, Trigonella foenum-graceum, Persea americana, Mangifera indica, Taraxacum officinale y Eysenhardtia polystachia. De estas plantas se seleccionaron las cinco primeras para el estudio de su mecanismo de acción en ratones sanos y en ratones con diabetes inducida con aloxana. Para esto, el liofilizado de la preparación tradicional de cada una de las plantas se administró a tres diferentes grupos de animales: el primero de ratones sanos; el segundo de ratones con diabetes moderada (con glucemias en ayunas de 150 hasta 350 mg/dl) y el tercero con diabetes grave (glucemias en ayunas superiores a 350 mg/dl). En ratones sanos las cinco plantas causaron reducciones importantes de la glucemia; en los ratones con diabetes moderada, excepto E. prostrata, las plantas también mostraron acción hipoglucemiante; y en el modelo de ratones con diabetes grave ninguna de las plantas mostró dicha acción. AI parecer las plantas antidiabéticas estudiadas requieren de la presencia de insulina para jercer su acción hipoglucemiante, por lo que sólo podrían llegar a usarse en el control de la diabetes mellitus tipo 2. Para cumplir con el tercer objetivo se trabajó con Psacalium peltatum. Con esta planta se obtuvieron cuatro extractos con disolventes de diferentes polaridad (hexano, diclorometano, metano1 y agua), los cuales fueron administrados a ratones sanos con la finalidad de valorar su efecto hipoglucemiante. Debido a que el extracto metanólico resultó con actividad importante, este fue sometido a un proceso de separación por cromatografía en columna, a partir del cual se obtuvieron ocho fracciones diferentes. Después de administrar cada fracción a ratones sanos y diabéticos se logró detectar a la fracción F7 como la poseedora de la actividad hipoglucemiante. Con esta fracción se ralizó una segunda cromatografía, obteniéndose cinco fracciones más. Los resultados de los ensayos biológicos mostraron que la fracción 1 de esta segunda cromatografía disminuye los niveles de glucosa en sangre de manera significativa tanto en animales sanos como en animales diabéticos. Por cromatografía en capa fina se encontró que esta fracción contiene cuatro compuestos diferentes y es probable que uno de ellos sea el responsable de la actividad hipoglucemiante Por último, es necesario subrayar que la investigación farmacológica y química de las plantas usadas como antidiabéticas en el mundo debe continuarse. Esto es necesario para fundamentar su uso como alternativa al alcance de la población 10 masiva en el control de la DM y para la obtención de nuevos medicamentos hipoglucemiantes orales.
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