Estudio del efecto de la transactivación de GPR30 por factores de la subfamilia PEA3 en cáncer de mama Público Deposited
La capacidad que tienen los estrógenos y otras moléculas análogas de activar a GPR30 y desencadenar diversas vías de señalización en células de cáncer de mama carentes de receptores de estrógenos clásicos (REα y REβ) ha generado un gran interés en su investigación. Sin embargo, la evidencia derivada de los reportes en relación al perfil de expresión de GPR30 y el papel que juega en el proceso del cáncer de la glándula mamaria no han sido concluyentes. En el presente estudio se determinó, por medio de Western blot, que GPR30 se expresa tanto en células de glándula mamaria normales como en las provenientes de cáncer de mama. Sin embargo, dicha expresión disminuye considerablemente durante el desarrollo del cáncer de mama. A pesar de estos bajos niveles de expresión de GPR30 en células de cáncer de mama MCF-7, este receptor de estrógenos es capaz de aumentar el crecimiento celular y en células que han adquirido capacidad metastásica (MDA-MB-231) suprimir la migración. Por otro lado, mediante ensayos de expresión transitoria de las versiones truncadas de la región promotora de GPR30 se encontró un patrón de regulación transcripcional similar entre las células de tejido mamario sano y neoplásicas. Sin embargo, esta regulación transcripcional se vio disminuida en células de cáncer de mama en comparación con las células de glándula mamaria normales, debido a la perdida de la identidad celular. Por otra parte, se encontró un elemento regulador funcional en cis para los factores de transcripción de ETS ubicado entre -625 y -635 pb del codón de inicio de la traducción en todas las células del tejido mamario. A través de ensayos de expresión transitoria en células MDAMB-231 se encontró un mecanismo transcripcional dependiente de PKA, el cual condujo a inferir la interacción de la subfamilia PEA3 con el elemento ETS de la región promotora de GPR30. En células MCF-7 estimuladas con ácido retinoico se observó que la expresión de GPR30 está regulada a través del elemento regulador ETS. Por tanto, es posible inferir que independientemente del silenciamiento epigenético que pueda existir sobre la expresión de GPR30 durante el desarrollo del cáncer de mama, su actividad puede ser regulada transcripcionalmente incluso a pesar de su baja expresión en células desdiferenciadas, conllevando así a que éste receptor, sea capaz de llevar a cabo sus funciones biológicas. Palabras clave: Promotor del receptor 30 acoplado a proteína G, GPR30, crecimiento celular, metástasis, transcripción, cáncer de mama.
The ability of estrogens and other analogous molecules to activate GPR30 and trigger various signaling pathways in breast cancer cells lacking classical estrogen receptors (REα and REβ) has generated great interest in his research. However, evidence from the reports related to the profile expression of GPR30 and its role in process of cancer mammary gland has not been conclusive. In the present study by Western blot, it was determined that GPR30 was expressed in both, normal mammary gland cells and those from breast cancer. Although its expression decreases considerably during the development of breast cancer. Despite these low levels of GPR30 expression in MCF-7 breast cancer cells, this estrogen receptor is able to increase cell growth and in cells that have acquired metastatic capacity (MDA-MB-231) suppress migration. On the other hand, by means of transient expression assays of the truncated versions of the GPR30 promoter region, a similar pattern of transcriptional regulation was found among healthy and neoplastic breast tissue cells. However, this transcriptional regulation was decreased in breast cancer cells compared to normal mammary gland cells, due to the loss of cell identity. On the other hand, a functional in cis regulatory element for ETS transcription factors was found located between -625 to -635 bp of the translation start codon in all cells of breast tissue. Through transient expression assays in MDA-MB-231 cells, its was found a PKA-dependent transcriptional mechanism, that led to infer the interaction of the PEA3 subfamily with the ETS element of the GPR30 promoter region. In MCF-7 cells stimulated with retinoic acid its was observed that expression of GPR30 is regulated through ETS regulatory element. Therefore, it is possible to infer that regardless of the epigenetic silencing that may exist on the expression of GPR30 during the development of breast cancer, its activity can be transcriptionally regulated even in spite of its low expression in dedifferentiated cells, thus leading to this receptor being able to carry out its biological functions. Keywords: G-protein coupled receptor 30 promoter, GPR30, cell growth, metastasis, transcription, breast cancer.
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