Cambios en la susceptibilidad a agonistas GABAérgicos en animales neurointoxicados neonatalmente con glutamato monosódico: participación de factores farmacocinéticos y farmacodinámicos Público Deposited
La administración neonatal de glutamato monosódico (GMS) en el ratón, causa neurotoxicidad en el Sistema Nervioso Central (SNC) que resulta en alteraciones neuroqímicas, endocrinas, metabólicas y conductuales. Dentro de los sistemas neuroquímicos afectados se encuentra la neurotransmisión GABAérgica. En este trabajo se estudió el efecto del tratamiento neonatal en el ratón y la rata con el GMS (2 mg/g sc el 2º y 4º día posnatal, seguida de 4 mg/g el 6º, 8º y 10º día posnatal) sobre la susceptibilidad al efecto hipotérmico, hipnótico y letal del etanol (2-3.5 g/kg, ip), del tiopental (75-300 mg/kg, ip) del fenobarbital (50-200 mg/kg, ip), del diazepam (12.5-50 mg/kg, ip) y del GABA (50-500 µg/5µl, ic), cinco a seis meses después del tratamiento con el GMS. El grupo control fue tratado solamente con el vehículo (solución salina). También se estudió la susceptibilidad de los animales neurointoxicados y en los controles a la administración crónica de los agonistas GABAérgicos, durante 30 días. A otro grupo de ratones neurointoxicados con el GMS y en los controles se les administro 2.5 g/kg, po de etanol y se determinaron las curvas de evolución temporal de las concentraciones sanguíneas del alcohol por cromatografía de gases y se calcularon los parámetros farmacocinéticos. También se determinaron por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) las concentraciones cerebrales del GABA, tanto en animales neurointoxicados como en los controles. A un grupo de ratas adultas neurointoxicadas neonatalmente con el GMS y en un grupo control se realizo diariamente durante 30 días un frotis vaginal para determinar el perfil del ciclo estral. El tratamiento noeonatal con el GMS incrementa significativamente la susceptibilidad al efecto hipotérmico, hipnótico y letal del etanol, del diazepam y del GABA bajo condiciones de administración aguda y crónica (administración diaria durante 30 días) y disminuye significativamente la susceptibilidad a los mismos efectos del tiopental y del fenobarbital aministrados aguda y crónicamente (durante 30 días), comparados con la susceptibilidad del grupo control. Hubo una disminución significativa del peso corporal de los animales pretratados con el GMS que oscilo entre el 30 y el 50% del peso corporal inicial, bajo la administración crónica de los fármacos, independientemente del agonista GABAérgico. Las curvas de evolución temporal de las concentraciones sanguíneas del etanol no mostraron diferencias significativas. Las concentraciones cerebrales de GABA fueron significativamente menores en los animales neurointoxicados. El perfil citológico vaginal de las ratas neurointoxicadas defiere significativamente del perfil citológico vaginal del grupo control. Concluimos que la administración de GMS a roedores en el periodo neonatal, produce alteraciones permanentes en el SNC que dan lugar a cambios en la susceptibilidad a los agonistas GABAérgicos en la edad adulta y que dichas modificaciones dependen de cambios en los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos inducidos por el GMS. Es importante alertar el riesgo potencial que representa el consumo del GMS en los alimentos, sustancia que de ser un neurotransmisor excitatorio, en altas dosis se convierte en excitotóxico.
Neonatal administration of monosodium glutamate (MSG) to mice induces neurotoxicity of the central nervous system (CNS) resulting in neurochemical, endocrine, metabolic and behavioral abnormalities. In the neurochemical systems affected is the GABAergic neurotransmition. In this work we studied the effect of neonatal treatment to mice and rats with MSG (2 mg/g sc on the 2nd and 4th days after birth followed by 4 mg/g on days 6th, 8th and 10th) on the ethanol (2-3.5 g/kg, ip ), thiopental (75-300 mg/kg, ip), phenobarbital (50-200 mg/kg, ip), diazepam (12.5-50 mg/kg, ip) and GABA (50-400 mg/5 ml, ic) induced hypothermia, hypnosis and lethality five to six months later MSG treatment. The control group was vehicle-treated only (saline injection). It was also studied the susceptibility of neurointoxicated animals and controls under chronic administration conditions, during 30 days, of the GABAergic agonists. To other groups of neurointoxicated mouse with the MSG and the control animals were administered 2.5 g/kg, po of the ethanol and the curves of temporary evolution of the blood concentrations of the alcohol were determined by chromatography of gases and the pharmacokinetics parameters were calculated. They were also measured by HPLC, the brain concentration of the GABA in neurointoxicated and control animals. In a group of mature neurointoxicated rats and in control group they were carried out daily during 30 days vaginal smear to determine the stadium of the oestrous cycle. The MSG treatment significantly increase the susceptibility to the hypothermic, hypnotic and lethal effect of ethanol and diazepam acutely and chronically (daily administration for 30 days) and significantly decreased the susceptibility to the same effects of thiopental and phenobarbital acutely and chronically administered (daily administration for 30 days), when compared either to the control group. Was significantly loss of the corporal weight of the MSG pretratment animals which oscillate between 30 and 50% of the corporal initial weight, under the chronic administration of the drugs, independently of the GABAergic agonist. The temporal evolution curves of the ethanol blood concentrations in the MSG and control, didn't show significant differences. The concentrations of GABA were significantly smaller in the brains of the neurointoxicated animals. The profile vaginal citologic of the neurointoxicated rat with MSG was significantly different to the profile that showed the rats of the control group. We conclude that the neonatal administration of MSG to rodent, induced permanent alterations in the CNS that give place to changes in the susceptibility to the GABAergic agonists in the mature age and that such modifications depend on changes in the pharmacodynamic and pharmacokinetics processes induced by the MSG administration. Also, it is important to alert the potential risk for the human that involves the consumption of the MSG in the foods that of being an excitatory neurotransmitter, in high dose, becomes in excitotoxic.
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