Impacto del estrés agudo en la proliferación, sobrevivencia y apoptosis hipocámpica en ratas hembras con diferentes condiciones endócrinas Público Deposited
Stress is the body's response to the loss of homeostasis by activating the hypothalamic-pituitary-adrenal gland (HHA) axis by releasing glucocorticoids (GCs) that allow the body to adapt. Intense or prolonged exposure to glucocorticoids has been associated with alterations in the hippocampus, a structure that in addition to expressing a large number of receptors for this hormone, is involved with emotions, memory, learning and where it occurs in a constitutive way Neurogenesis. It is known that the HHA and Hypothalamus-Pituitary-Gonadal (HHG) axes interact to affect glucocorticoid levels, as well as the expression of their receptors in the hippocampus, so it is proposed that levels and types of gonadal hormones are a factor that Affects hippocampal neurogenesis in the face of stress and with it the development of depressive behaviors. Since prolonged stress is a factor related to the deterioration of neurogenesis, it should be noted that the effects reported in individuals exposed to a single stress session are not consistent and that these vary according to the type and intensity of the stressor, as well as Characteristics and background of the individual. For this reason, the present study evaluated the effect of acute stress that induces the Porsolt test also called forced swimming test (FST) on the proliferation, survival and apoptosis of hippocampal cells, as well as the development of xi depressive type behaviors in female rats were in the stages of proestrus-estrus, where the levels of gonadal hormones are high and in metaestrus-diestro, phases characterized by low levels of gonadal hormones. In addition, we evaluated a third group of animals that had been deprived of their main natural source of gonadal hormones through ovariectomy, so that endocrine condition is considered to be null. The behavioral part was determined by quantifying the mobility and immobility behaviors that the animal showed during FST, whereas cell proliferation, early survival and apoptosis of hippocampal cells were performed by the immunohistochemistry technique using Ki67, BrdU and Caspase 3 markers respectively. The results showed a decrease in the behavioral part of hopelessness in animals in proestrus-estrus (high gonadal hormone), which were submitted to a second forced swimming session (p≤0.05), but not in the animals that were found (Low gonadal hormone) or ovariectomized (without gonadal hormones), which leads us to corroborate the neuroprotective effect of the presence of gonadal hormones. Regarding blood corticosterone levels, an increase was observed in animals subjected to stress that were gonadally intact (p <0.01), but not in the ovareictomized ones that were also subjected to stress (ns), which leads us to propose Gonadal hormones as factors that favor the activation of the HHA axis in the face of stress. xii In relation to Neurogenesis, there was an increase in the cellular proliferation of animals subjected to stress vs those that were not, also called control group, significant data only in the animals that were in the phases of proestrus-estrus (high hormone) (P <0.001), which leads us to propose that the activation of the HHA axis in the presence of gonadal hormones favors the proliferation of hippocampal cell. When comparing groups of non-stressed animals, gonadal hormone levels appear to act inversely on proliferation with significant differences only between ovx and proestrus-estrus animals (p <0.05), suggesting the presence of corticosterone due to Of stress a factor that affects the Neurogénesis of differential way according to the amount of hormones gonadales present in the organism. As for early survival, there was a decrease in stressed animals compared to their control group, a significant value only in the groups that had their natural source of gonadal hormones (p <0.01), this and the data presented in the cell proliferation of Animals in metaestrus-dexter and ovx suggest the absence of gonadal hormones a factor that incapacitates animals to cope with stress at the level of neurogenesis. In the group of animals in proestrus-estrus (levels of elevated gonadal hormones) it is observed that FST is able to induce the proliferation of hippocampal cells and thus the survival of these new cells, which is favored by the presence of gonadal hormones, but not so for stress. When evaluating apoptosis, it was observed that it was in the pro-estrus group that the Porsolt test showed the highest death (p <0.001); However, the number of beads is well below the difference resulting from the expression of Ki67 and BrdU, so it is proposed that these cells are under arrest in the G0 phase of the cell cycle, most likely as a result of stress induced by Porsolt test. Thus, we propose female gonadal hormones as factors that decrease depressive type behaviors, promote the reactivity of the HHA axis with the increase of corticosterone, increase hippocampal proliferation even in the face of stress and provide neuroprotective effect with respect to cellular survival in despite diminished by stress induced by FTS, is not reflected in a significant cell death, suggesting that proliferating cells have been arrested.
El estrés es la respuesta del organismo ante la pérdida de la homeostasis ya que activa el eje Hipotálamo-Hipófisis-glándula Adrenal (HHA) liberando glucocorticoides (GCs) que le permiten al organismo adaptarse. La exposición intensa o prolongada a los glucocorticoides, se ha relacionado con alteraciones en el hipocampo, una estructura que además de expresar gran número de receptores para esta hormona, está involucrada con las emociones, la memoria, el aprendizaje y en donde ocurre de manera constitutiva la neurogénesis. Es sabido que los ejes HHA e Hipotálamo-Hipófisis-Gónadas (HHG) interactúan afectando los niveles de glucocorticoides, así como la expresión de sus receptores en el hipocampo, por tal motivo se propone que los niveles y tipo de hormonas gonadales son un factor que afecta la neurogénesis hipocampal ante el estrés y con ello el desarrollo de conductas depresivas. Siendo el estrés prolongado un factor relacionado con el deterioro de la neurogénesis, es de llamar la atención que los efectos reportados en individuos expuestos a una sola sesión de estrés no son consistentes y que estos varían según el tipo y la intensidad del estresor, así como las características y antecedentes del individuo. Por tal motivo el presente trabajo evaluó el efecto del estrés agudo que induce la prueba de Porsolt también llamada prueba de nado Forzado (FST) sobre la proliferación, sobrevivencia y apoptosis de células hipocampales, así como el desarrollo de conductas tipo depresivas en ratas hembra que se encontraban en las fases de proestro-estro, donde los niveles de hormonas gonadales son elevados y en metaestro-diestro, fases caracterizadas por bajos niveles de hormonas gonadales. Aunado a esto, se evaluó un tercer grupo de animales que habían sido privados de vii su principal fuente natural de hormonas gonadales a través de la ovariectomia, por lo que su condición endocrina es considerada como nula. En cuanto a la parte conductual esta se determino cuantificando las conductas de movilidad e inmovilidad que el animal mostro durante la FST, mientras que la proliferación celular, sobrevivencia temprana y apoptosis de las células hipocampales se realizó mediante la técnica de inmunohistoquímica utilizando los marcadores Ki67, BrdU y Caspasa 3 respectivamente. Los resultados obtenidos mostraron en la parte conductual una disminución de la conducta de desesperanza en animales en proestro-estro (hormona gonadal elevada) que fueron sometidos a una segunda sesión de nado forzado (p≤0.05), no así en los animales que se encontraban en metaestro-diestro (hormona gonadal baja) u ovariectomizados (sin hormonas gonadales), lo que nos lleva a corroborar el efecto neuroprotector que propone la presencia de las hormonas gonadales. En cuanto a los niveles de corticosterona en sangre se observa un aumento en los animales sometidos a estrés que se encontraban gonadalmente intactos (p<0.01), no así en los ovareictomizados que también fueron sometidos a estrés (ns) lo que nos lleva a proponer a las hormonas gonadales como factores que favorecen la activación del eje HHA ante el estrés. En relación a la Neurogénesis, se observó un incremento en la proliferación celular de animales sometidos a estrés vs aquellos que no lo fueron, también llamados grupo control, dato significativo solo en los animales que se encontraban en las fases de proestro-estro (hormona alta) (p<0.001), lo que nos lleva a proponer que la activación del eje HHA en presencia de hormonas gonadales favorece la proliferación de células hipocampales. Al comparar los grupos de animales no sometidos a estrés, los niveles de hormonas gonadales parecieran actuar de manera inversamente sobre la proliferación con diferencias significativos solo entre los animales ovx y en proestroestro (p<0.05), lo que suguiere la presencia de corticosterona a causa del estrés un factor que afecta la Neurogénesis de manera diferencial según la cantidad de hormonas gonadales presentes en el organismo. En cuanto a la sobrevivencia temprana se observó disminución en los animales estresados respecto a su grupo control, valor significativo solo en los grupos que contaban con su fente natural de hormonas gonadales (p<0.01), esto y los datos presentados en la proliferación celular de animales en metaestr-diestro y ovx hace sugerir la ausencia de hormonas gonadales un factor que incapacita a los animales a contender con el estrés a nivel de la neurogénesis. En el grupo de animales en proestro–estro (niveles de hormonas gonadales elevados) se observa que la FST es capaz de inducir la proliferación de células hipocampales no así la supervivencia de estas nuevas células, la cual se ve favorecida por la presencia de hormonas gonadales, no así por el estrés. Al evaluar la apoptosis se observa que efectivamente es en el grupo en proestro–estro que fue sometido a la prueba de Porsolt donde se observa mayor muerte (p<0.001); sin embargo, el número de cuentas esta muy por debajo de la diferencia que resulta de la expresión de Ki67 y BrdU, por lo que se propone que estas células están en arresto en la fase G0 del ciclo celular, muy probablemente a consecuencia del estrés que induce la prueba de porsolt. Es así que proponemos a las hormonas gonadales femeninas como factores que disminuyen las conductas tipo depresivas, promueven la reactividad del eje HHA con el aumento de la corticosterona, incrementan la proliferación hipocampal incluso frente al estrés y proporcionan efecto neuroprotector respecto a la sobrevivencia ix celular, que a pesar de verse disminuida por el estrés que induce la FTS, no se refleja en una muerte celular importante, haciendo suponer que las células proliferantes han sido arrestadas.
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