Efecto combinado del bloqueo del Receptor de Estrógenos y de la inhibición del Receptor HER-2 sobre la vía Wnt/β-catenina, en células de carcinoma mamario humano T47D Pubblico Deposited
El Cáncer de Mama (CaM) es la primera causa de muerte oncológica de mujeres mayores de 20 años en México. El tratamiento de esta enfermedad se basa en la evaluación previa del estadio de evolución del padecimiento y búsqueda de los receptores de Estrógenos (RE), de Progesterona (RP) y del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano, tipo 2 (HER-2), lo cual sirve de apoyo actualmente, para decidir cuales tratamientos pueden ser más eficaces, incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia, terapias biológicas o combinaciones de ellas. Los tratamientos más específicos contra el CaM son las terapias hormonales y las terapias biológicas, incluyendo al ICI 182 780 (ICI; Faslodex® /Fulvestran), antagonista del RE, y Trastuzumab (Herceptin® ), anticuerpo monoclonal inhibidor de HER-2, respectivamente. Ambos tratamientos han sido aplicados en forma combinada, observando un efecto potenciador. Los receptores HER-2 y RE convergen en una vía no genómica, la cual inicia cuando el Estradiol (E2) interacciona con el RE y el complejo induce la activación de HER-2 por medio de la tirosina cinasa c-Src, pero hay evidencias de que también pueden actuar a través de la vía Wnt/β-catenina, la cual se encuentra desregulada en cáncer y asociada con la pérdida de adhesión celular y aumento en la proliferación. Se ha demostrado que β-catenina puede inducir la activación transcripcional de NTSR1. La sobre-expresión de NTSR1 se ha correlacionado con el tamaño del tumor, cantidad de nódulos linfáticos con metástasis y la progresión del cáncer de mama. Para demostrar la convergencia de ambos receptores en la vía Wnt/β-catenina se utilizaron diferentes concentraciones de Trastuzumab (1, 10 y 100 µg/mL) e ICI (1, 0.1 y 0.01 µM), en combinación con E2 (1 pM), utilizando como modelo experimental la línea celular de carcinoma mamario humano T47D y se determinaron los efectos sobre la viabilidad celular, localización de HER-2 y β-catenina, así como la expresión de NTSR1. Los resultados obtenidos en los experimentos de viabilidad muestran un efecto sinérgico entre ICI (0.1 µM) y Trastuzumab 10 µg/mL al incubar las células T47D, durante 72 h. Las mismas concentraciones de ICI y Trastuzumab bloquearon la translocación de β-catenina al núcleo, inducida por E2, y son capaces de bloquear totalmente la expresión de NTSR1, inducida por E2, con lo que se refuerza la hipótesis que ICI y Trastuzumab actúan sobre la vía Wnt/ βcatenina. Estos resultados pueden ser de gran utilidad para el desarrollo de terapias moleculares más específicas y eficientes contra el CaM.
Breast Cancer (CaM) is the leading cause of cancer death in women over 20 years in Mexico. Treatment is based on previous evaluation stage of evolution of the disease, as well as the quantification of Estrogen Receptor (ER), Progesterone Receptor (PR) and the Human Epidermal Growth Factor, type 2 receptor (HER- 2), allowing that the treatments are more efficient, including surgery, radiotherapy, chemotherapy, hormone therapy or biological therapy combinations. The most specific treatments against CaM are the hormonal and biologic therapies, which includes the ER antagonist ICI 182 780 (ICI, Faslodex® /Fulvestrant) and a monoclonal antibody that inhibits HER-2, Trastuzumab (Herceptin® ). Both treatments have been applied in combination, showing a potentiating effect. The signal transduction pathway in which both canonical receptors intersect is through induction of Src, especially by Estradiol (E2), but there is evidence that they can also act via the Wnt/β-catenin pathway, which is deregulated in cancer and is associated with loss of cell adhesion and increased proliferation. It has been shown that β-catenin can induce transcriptional activation of NTSR-1, which increases their concentration proportionally to the degree of tumor progression. In order to demonstrate the convergence of both receptors in the Wnt/β-catenin pathway, were used different concentrations of Trastuzumab (1, 10 and 100 µg/mL) and ICI (1, 0.1 and 0.01 mM), in combination with E2 (1 pM), using as an experimental model the human breast carcinoma cell line T47D. The effects on cell viability, location of HER-2 and β-catenin and the expression of NTSR-1 were determined. The results obtained herein these experiments showed the feasibility of synergistic effect in T47D cells when ICI (0.1 M) and trastuzumab 10 mg /mL were incubated for 72 hours. The same concentrations of Trastuzumab and ICI completely blocked the E2-induced translocation of β-catenin into the nucleus, and this combination was able to wholly block NTSR-1 expression, also induced by E2. Taken together, these results reinforce the hypothesis that Trastuzumab and ICI can switch on the Wnt/β-catenin pathway and this information may be useful for the development of molecular therapies targeted and efficient against CaM.
Le relazioni
| In Impostazione amministrativa: |
|---|
descrizioni
| nome attributo | Valori |
|---|---|
| Creador | |
| Contributori | |
| Tema | |
| Editor | |
| Idioma | |
| Identificador | |
| Parola chiave | |
| Año de publicación |
|
| Tipo de Recurso | |
| Derechos | |
| División académica | |
| Línea académica | |
| Licencia |
