Las PM10 inducen evasión de apoptosis a través de la activación de STAT3 vía las cinasas PKCζ y Src Público Deposited
Las partículas atmosféricas con diámetro aerodinámico igual o menor a 10 micrómetros ( PM 10 ) , forman parte de la contaminación atmosférica, p rincipalmente de zonas urbanas, y son consideradas un factor de riesgo en el desarrollo de cáncer de pulmón aunque, poco se conoce sobre los mecanismos implicados en ello. Se ha reportado que las PM 10 inducen a p21 Waf1/Cip1 en células epiteliales de pulmón, una proteína crítica que es inducida después de daño a l DNA. Sin embargo, se desconocen los mecanismos involucrados en la inducción de p21 Waf1/Cip1 después de la exposición con PM 10 . STAT3 es un factor de transcripción que regula proteínas relacionadas con el ciclo celular como p21 Waf1/Cip1 , por lo que STAT3 está asociada con procesos proliferativos y sobrevivencia celular. E n este trabajo se evaluó la vía de activación de STAT3 y su impacto en los niveles de p21 Waf1/Cip1, en el ciclo celular y la apoptosis en células epiteliales de pulmón A549 expuestas a 10 μ g/cm 2 de PM 10 . Los resultados mostraron que p21 Waf1/Cip1 es inducida por la exposición con PM 10 vía la activación de STAT3 mediada por la cinasas Src y PKC ζ, como fue esclarecido con el uso de inhibidores específicos de estas cinasas. Se encontró que STAT3 participó en la detención del ciclo celular en la fase G0 - G1 y previno la apoptosis en las células expuestas a PM 10 . Además, se determinó que la inhibición de la fosforilación de STAT3 evitó la detención del ciclo celular y se observó un incremento significativo de un 28% en los niveles de apoptosis, en comparación con las células control, lo que sugiere que STAT3 jueg a un papel antiapoptótico. Aunado a lo anterior, se encontró que la activación de STAT3 en células expuestas a PM 10 ocasionó la estabilización de p21 Waf1/Cip1 en citoplasma, y se ha reportado que tiene como consecuencia funcional la no detención del ciclo celular, evento asociado con la promoción de carcinogénesis y progresión tumoral. En este trabajo se propone un mecanismo de señalización para la inducción de la proteína p21 Waf1/Cip1 a través de la fosforilación de STAT3, mediado por las cinasas Src y PKC ζ en células epiteliales de pulmón expuestas a PM 10. El mecanismo de activación de STAT3 que se reporta, es diferente al convencional, ya que la cinasa PKC ζ está implica da en la fosforilación del residuo S727 , evento relacionado con sobrevivencia celular . En conclusión, en este trabajo se demostró que células A549 expuestas con PM 10 indujeron la fosforilación de STAT3 en Y705 y S727 mediado por las ci nasas Src y PKC ζ respectivamente. Este evento se asoció con el incremento de p21 Waf1/Cip1 , así como con la d etención del ciclo celular en la fase G0 - G1 y previniendo la apoptosis.
Atmospheric particulate matter with aerodynamic diameter ≤ 10 micrometers, PM 10 , mainly contributes to atmospheric pollution in urban zones. PM 10 is considered a risk factor for the development of lung cancer, although the mechanism underlying this process is still not elucidated. It has previously reported the induction of p21 Waf1/Cip1 in lung epithelial cells exposed to PM 10 , which is a critical protein induced after DNA damage. However, the mechanisms involved in p21 Waf1/Cip1 induction after PM 10 exposure are unknown. STAT3 acts as a transcription factor that regulates the expression of cell cycle proteins such as p21 Waf1/Cip1 , so STAT3 is associ ated with the prolifera tion process and cell survival. T his work evaluated the STAT3 activation pathway and its impact on p21 Waf1/Cip1 levels, cell cycle and apoptosis in A549 lung epithelial cells exposed to 10 μ g/cm 2 of PM 10 . The results showed that PM 10 induced p21 Waf1/Cip1 via STAT3 activation by Src and PKC ζ kinases, which was elucidated using specific inhibitors of these kinases. It a lso found that STAT3 mediated G0 - G1 cell cycle arrest and prevented apoptosis in PM 10 exposed cells. Furthermore, it wa s determined that inhibition of STAT3 phosphorylation prevented cell cycle arrest, and a significant increase of 28% in the levels of apoptosis was observed, compared to control cells, suggesting that STAT3 plays an anti - apoptotic role. In addition to this , it found that STAT3 activation in cells exposed to PM 10 caused p21 Waf1/Cip1 cytoplasm stabilization, which according to literature has no cell cycle arrest, event related to promoting carcinogenesis and tumor progression. In this work a signaling mechani sm is proposed by which lung epithelial cells exposed to PM 10 induces p21 Waf1/Cip1 through STAT3 phosphorylation mediated by Src and PKC ζ kinases. The STAT3 activation mechanism reported here is different from the canonical pathway, given that PKC ζ kinase is involved in the phosphorylation S727 residue, event related with cell survival. In conclusion, PM 10 induces phosphorylation of STAT3 at Y705 and S727 through Src and PKC ζ , respectively; this event is related to an increased p21 Waf1/Cip1 expression level, inducing G0 - G1 cell cycle arrest and preventing apoptosis.
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