Análisis de la participación de MPS1 en la inducción de amplificación de centrosomas por mutantes de P53 en líneas celulares de cáncer Public Deposited
Loss of function of the p53 tumor suppressor due to mutations causes genomic instability in cancer cells. Mutations of p53, which occur in more than 50% of all human cancers, are characterized by a gain of oncogenic function and loss of wildtype p53 function in cancer cells. Centrosome amplification is known to be a process that favors genomic instability in cancer cells and is therefore considered important in cancer initiation and progression. In this way, it has been reported that overexpression and/or stabilization of the Mps1 protein is involved in the process of centrosome amplification during cancer development; under normal conditions, Mps1 has an important role in the mitosis checkpoint in the cell cycle and accumulates in centrosomes at a late G2 stage. In this work, we analyzed whether the p53-R248Q mutant is able to induce centrosome amplification and whether the Mps1 protein is involved in this process. Our results suggest that the R248Q mutation of p53 induces the appearance of multiple centrosomes in cancer cell lines; we observed this phenomenon in the Saos-2 cell line (null for p53) stably transfected with the p53-R248Q mutant and in the OVCAR-3 cell line that endogenously presents this mutation. To analyze whether this aberrant process derived from the p53-R248Q mutation was being regulated by the Mps1 protein, we analyzed Mps1 protein levels but found contradictory results, in OVCAR-3 cells we observed high levels of Mps1, while in Saos-2 cells transfected with the p53-R248Q mutant Mps1 levels were decreased compared to the control. In summary, we can conclude that the p53-R248Q mutant induces centrosome amplification in our cell model, however, this process is not regulated by the Mps1 protein, so the p53-R248Q mutant could have an important role in the development of aneuploidy through centrosome reduplication, causing chromosome missegregation, however, further studies are needed to elucidate the possible mechanism of centrosome amplification induced by the p53 mutant proteins.
La pérdida de función del supresor de tumores p53 debido a mutaciones provoca inestabilidad genómica en las células cancerosas. Las mutaciones de p53, se presentan en más del 50% de todos los tipos de cáncer en humanos; se caracterizan por una ganancia de función oncogénica y pérdida de las funciones de p53 silvestre en las células cancerosas. La amplificación de los centrosomas es reconocida como un proceso que favorece la inestabilidad genómica en células cancerosas, por lo que se considera importante en el inicio y la progresión del cáncer. En este sentido, se ha reportado que la sobre-expresión y/o estabilización de la proteína Mps1, está implicada en el proceso de la amplificación de los centrosomas durante el desarrollo de cáncer; en condiciones normales, Mps1 tiene un importante papel en el checkpoint de mitosis en el ciclo celular y se acumula en los centrosomas en una etapa tardía de G2. En este trabajo, analizamos si la mutante de p53-R248Q es capaz de inducir la amplificación de centrosomas y si la proteína Mps1 está involucrada en este proceso. Nuestros resultados sugieren que la mutación R248Q de p53 induce la aparición de múltiples centrosomas en líneas celulares de cáncer; observamos este fenómeno en la línea celular Saos-2 (nula para p53) transfectadas de manera estable con la mutante p53-R248Q y en la línea celular OVCAR-3 que presenta esta mutación endógenamente. Para analizar si este proceso aberrante derivado de la mutación p53-R248Q estaba siendo regulado por la proteína Mps1, analizamos los niveles de la proteína Mps1 pero encontramos resultados contradictorios, en las células OVCAR-3 observamos niveles altos de Mps1, mientras que en las células Saos-2 transfectadas con la mutante p53-R248Q los niveles de Mps1 disminuyeron en comparación con el control. En resumen, podemos concluir que la mutante p53- R248Q induce la amplificación de centrosomas en nuestro modelo celular, sin embargo este proceso no es regulado por la proteína Mps1, por lo que la mutante p53-R248Q podría tener un papel importante en el desarrollo de aneuploidías, a través de la reduplicación de los centrosomas, ocasionando una errónea segregación de los cromosomas, pero hacen falta más estudios para elucidar el posible mecanismo de amplificación de centrosomas inducido por las proteínas mutantes de p53.
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