Perfil de antígenos HLA clase I y II y de citosinas en la enfermedad de Chagas Público Deposited
Chagasí disease contributes significantly to cardiovascular morbidity and mortality in several Latin-American countries. Chronic human Chagas' disease ranges from an asymptomatic to a severe cardiac clinical form. The involvement of the host's immune response in the development and maintenance of chagasic pathology has been demonstrated by several groups. Chronic cardiac Chagas' disease represents the result of a close interaction between the host and the parasite, causing different clinical pictures. We studied the production of cytokines (IL-2, IFN-γ and IL-4) and their receptors (CD25 and CD132) in CD4+ and CD8+ T cells of asymptomatic and chronic chagasic patients. We studied an activation antibody (CD69) too. Our findings shown an increased of CD69+ cells in infected patients (asymptomatics or with cardiomyopathy) when compared to healthy individuals. We detected CD4+ CD25+ T cells increased in infected individuals and expression diminished of IL-2, IFN-γ and IL-4 cytokines in the same individuals when compared with healthy controls. By other hand, previous studies have shown the effect of the HLA molecules in the immune response regulation of Trypanosoma cruzi infection, and the association of HLA antigens with heart damage. We study the MHC class I (HLA-A and HLA-B), and class II (HLA-DR) genes in a sample of sixty-six serologically positive individuals with and without cardiomyopathy, and in one hundred twenty-seven healthy controls. The total group of seropositive individuals showed increased frequencies of HLA-B39 (pC= 4.32 x 10-5, OR=3.35) and DR4 (pC= 1.8 x 10-5, OR=2.91) when compared to healthy controls. Increased frequencies of HLA-A68 and HLA-B39 were found in asymptomatic individuals when compared to patients with cardiomyopathy (pC= 0.014, OR= 4.99 and pC= 0.001, OR= 4.46, respectively). Also, patients with cardiomyopathy showed increased frequency of HLA-B35 when compared to healthy controls (pC= 0.048, OR= 2.56). The HLA-DR16 frequency was increased in patients with cardiomyopathy compared to asymptomatic individuals (pC= 0.05; OR= No determined) and healthy controls (pC= 0.02; OR= 5.0). The results suggest that MHC alleles might be associated with the development of chronic infection and with heart damage in Chagasí disease. HLA-DR4 and HLA-B39 could be associated directly with the infection by T. cruzi, whereas, HLA-DR16 could be marker of susceptibility to heart damage and HLA-A68 might confer protection to develop cardiomyopathy. By other hand, the reason why one thirty of individuals infected with Trypanosoma cruzi goes on to develop Chronic Chagasí disease is not clearly understood. Experimental studies have suggested that high TNF alpha levels in plasma or produced in the target organ of the disease is responsible, at least in part, for the severe pathology associated whit the later stages of infection. The aim of this study was to investigate whether the promoter polymorphisms at the TNF alpha are associated with Chagasí disease. We determinate the TNF (positions -308, and -238) genotypes in a sample of 54 serologically positive chagasic individuals and in 162 healthy controls from a Mexican population where Trypanosoma cruzi infection is endemic. The patients were divided according clinical characteristics as asymptomatics (n= 27), and chronic chagasic cardiopathy patients (n= 27), in order to search for genetic differences associated with this pathological condition. The whole group of patients showed an increased frequencies of -308 T2 (A) allele when compared to healthy controls (pC= 0.008, OR= 3.03, 95%CI= 1.29-7.12). Statistical analysis showed an increased frequencies of T2 (A) allele and T1T2 (AG) genotype only in the group of patients with CCC when compared to asymptomatic individuals (pC= 0.0002, OR= Undefined, and pC = 0.003, OR = Undefined, respectively) and healthy controls (pC= 4 X 10-7, OR= 7.02, and pC = 0 0006, OR = 5.29, respectly). Also a decreased frequencies of T1 (G) allele were found in CCC patients when compared to asymptomatic individuals (pC= 0.0002, OR = Undefined). The T1T1 (GG) genotype frequencies was found decreased in CCC patients compared to asymptomatic patients (pC = 0.0006, OR = Undefined). The present study demonstrates that Chagasí disease is associated with TNF alpha polymorphisms in the Mexican population, and the TNF -308 could be directly involved in the genetic susceptibility to the disease.
La enfermedad de Chagas contribuye significativamente a la morbi-mortalidad cardiovascular en diversos países de Latinoamérica. Las manifestaciones clínicas en Ésta enfermedad incluyen una fase aguda y una crónica. La primera se caracteriza por niveles muy altos de parasitemia, gran cantidad de parasitismo tisular y clínicamente por fiebres, malestar general, adenomegalia, hepatomegalia y esplenomegalia. La fase crónica sigue a la infección inicial con lesiones irreversibles después de 10 a 20 años. Las formas clínicas más comunes de esta fase incluyen una forma cardiaca, una digestiva, mixta e indeterminada (latente). Se calcula que la forma cardiaca se presenta en un 27% de personas con infección crónica. Las formas latentes o intermedias se presentan en la mayoría de los pacientes (61% aproximadamente) y se caracterizan por no presentarse sintomatología, ECG sin cambios ni anormalidades digestivas; pero la serología es positiva. En la fase crónica la patogénesis es difícil de explicar, pues el dado celular se asocia a infiltrado linfocitario sin presencia del parásito, por lo cual se generan varias hipótesis que tratan de explicar este fenómeno. Algunas de ellas son: a) dado directo por el parásito al replicarse dentro de las células parasitadas; b) destrucción de fibras nerviosas en los Órganos afectados, c) dado mediado por hipersensibilidad tipo IV y d) destrucción de células cardiacas y del sistema de conducción por autoinmunidad. Así pues, la inmunidad y la patología suelen estar controladas por las citocinas, las cuales pueden ayudarnos a disecar y analizar la respuesta inmune. En el presente trabajo se utilizó la citometría de flujo para estudiar los niveles intracelulares de IL-2, IL-4 e interferón gama (IFN-γ), así como de los receptores CD25 (receptor de IL-2) y CD132 (receptor de IL-4) y el marcador de activación temprana CD69 en células T CD4+ y CD8+, de sujetos sanos y pacientes chag·sicos crónicos e indeterminados. El análisis estadístico mostró que existen un gran número de células T activadas (CD69+) en individuos xiv infectados (asintomáticos o con CCC) en comparación con los controles, tanto en células CD4+ como en CD8+. Por otro lado, se observó una disminución de la expresión de IL2, IFN-γ e IL-4 en los individuos asintomáticos y crónicos comparados con los controles sanos, lo cual puede deberse a la gran cantidad de células reguladoras CD4+ CD25+ que se observaron en Éstos individuos. Así mismo, se observó que no existen diferencias entre el número de células que expresan Éstas citocinas en individuos asintomáticos y con CCC, por lo cual no podemos observar una polarización de la respuesta inmune en los individuos estudiados. Por otro lado, diversos estudios sugieren la participación de las moléculas del sistema principal de histocompatibilidad (SPH) en la regulación de la respuesta inmune ante la infección por Trypanosoma cruzi y la asociación de sus antígenos con el dado cardiaco. Aquí se analizaron los alelos clase I (HLA-A y HLA-B) y clase II (HLA-DR) del SPH por el método de reacción en cadena de la polimerasa y oligonucleótidos de secuencia específica (PCR-SSO), en 66 individuos seropositivos a T. cruzi, con y sin cardiomiopatía y 127 individuos sanos. El grupo total de individuos seropositivos a T. cruzi reveló un incremento de las frecuencias de HLA-B39 (PC= 4.3 X 10-5, RM= 3.35) y del HLA-DR4 (PC= 1.8 X 10-5, RM= 2.91) cuando se compararon contra los controles sanos. Así mismo, se observaron frecuencias génicas incrementadas en el HLA-A68 y HLA-B39 en los individuos asintomáticos comparados con los crónicos (PC= 0.014, RM= 4.99 y PC= 0.001, RM= 4.46 respectivamente). El HLA-B35 se incrementó en los pacientes crónicos comparados con los controles (PC= 0.048, RM= 2.56). Para clase II, se encontraron incrementadas las frecuencias génicas del HLA-DR16 para los crónicos comparados contra los asintomáticos (PC= 0.05, RM= No determinada) y contra los controles (PC= 0.02, RM= 5.0). Lo anterior sugiere que el HLA-DR4 y HLA-B39 están asociados directamente con la infección por T. cruzi, mientras que el HLA-B35 y el HLA-DR16 podrían conferir susceptibilidad al desarrollo xv de la fase crónica de la enfermedad. El HLA-A68 puede ser un alelo de protección en el desarrollo de la cardiomiopatía. Finalmente, algunos estudios en pacientes chag·sicos han reportado un incremento considerable de los niveles séricos de TNF-α e incluso una sobre expresión de Ésta citosina en linfocitos de dichos pacientes. En este sentido, estudiamos las frecuencias alélicas y genotípicas del polimorfismo del promotor de TNF-α (posiciones -238 y - 308) en el grupo total de pacientes infectados con T. cruzi y controles sanos. El grupo de pacientes infectados mostró incremento de la frecuencia del alelo -308 T2 (A) al compararlo con el grupo control (PC= 0.008, RM= 3.03, IC 95%= 1.29-7.12). Al analizar las frecuencias génicas y alélicas en los grupos por separado, el análisis estadístico mostró incremento de la frecuencia alélica -308 T2 (A) y genotípica -308 T1T2 (AG) en el grupo de pacientes con CCC cuando se compararon con los asintomáticos (PC= 0.0002, RM= No definida y PC= 0.003, RM= No definida, respectivamente); y también al compararlos contra los controles (PC= 4x10-7, RM= 7.02, IC95%= 2.87-17.22 y PC= 0.0006, RM= 5.29, IC95%= 1.8-15.46). Todos los pacientes positivos para el alelo T2 (A), presentaron cardiopatía chag.sica crónica. Así mismo, los pacientes con CCC mostraron incremento de la frecuencia genotípica -308 T2T2 (AA) al ser comparada con el grupo control (PC= 0.012, RM= No definida) En conclusión, la enfermedad de Chagas está asociada con el polimorfismo de TNF-α en la población mexicana, y el alelo TNF308 T2 puede ser un marcador involucrado en el desarrollo de la fase crónica de la enfermedad y podría usarse como un marcador pronóstico en la progresión del dado cardiaco en pacientes con enfermedad de Chagas.
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