Análisis de asociación entre polimorfismos de un solo nucleótido en los genes TLRs endosomales y enfermedades inmunes en pacientes pediátricos Public Deposited
Introduction: the immune diseases (ID) are pathologies where the immune system homeostasis is deregulated, leading to clinical manifestations as hyperresponsiveness to allergen, chronic inflammation, even autoimmune response. Example of these are asthma, systemic lupus erythematosus (SLE) and juvenile rheumatoid arthritis (JRA). For its etiology, they are multifactorial diseases in which genetic factors play a major contribution and also share a genetic risk fund. In fact, it is reported that single nucleotide polymorphisms (SNPs) in various candidate genes confer risk to develop. The TLRs are valuable candidate genes in the study of these diseases, and encoding a protein family that starts the defense against pathogens by activating the innate immune response and give way to the adaptive response. Objective: to identify SNPs in endosomal TLRs genes associated with risk or protection for developing asthma, SLE and JRA in Mexican pediatric population. Material and Methods: we performed a case-control study in which 1007 patients were included, of whom 417 were diagnosed with asthma, 377 with SLE and 213 with ARJ. As a control group, 368 healthy individuals were included. From genomic DNA and by 5'exonucleasa technique (TaqMan) were analyzed 21 SNPs located in four genes: TLR3 (3), TLR7 (6) TLR8 (6) and TLR9 (6). Data were analyzed using FINETTI, HAPLOVIEW, EPIINFO, QUANTO, PLINK and SNP FUNCTION PREDICTION programs. Validation was performed by automated sequencing. Results: we identified SNPs in TLR3, TLR7, and TLR9 genes as potential genetic risk factors for ID. In total population, rs3775291 was associated with asthma and SLE (OR=1.3, p=0.04 and OR=1.65, p=0.003, respectively); the rs352143 was associated with asthma, SLE and JRA (OR=1.7, p=0.01; OR=2.01, p=0.0008 and OR=1.83, p=0.1, respectively). After association analysis stratifying by gender, rs179010 was associated with asthma and ARJ in males (OR=3.1, p=0.02 and OR=9.5, p=0.01); rs3775296 and rs3775290 were associated with JRA in males (OR=1.94, p=0.009 and OR=1.78, p=0.007, respectively); and rs5743733 was associated with JRA in females (OR=2.80, p=0.02). Haplotype analysis revealed that CCC (TLR3) is associated with asthma, SLE (OR=0.76, p=0.03 and OR=0.73, p=0.01, respectively) and ARJ only in males (OR=0.57, p=0.02); ACT (TLR3) is associated with JRA in males (OR=2.03, p=0.01); AAACCC (TLR8) is associated with asthma and ARJ in females (OR=0.18, p=0.0002 and OR=0.18, p=0.001, respectively); AAACGA and AAATGA (TLR8) are associated with JRA in females (OR=0.18, p=0.04 and OR=0.09, p=0.04, respectively); CCC, CGA and TGA of TLR8 are associated with SLE in females (OR=0.47, p=0.004; OR=0.20, p=0.0006 and OR=0.08, p=0.0001, respectively); TT of TLR9 is associated with JRA both genders (OR=6.53, p=0.002). Conclusion: This study provides evidence for the possible involvement of variants in the endosomal receptors and genetic factors associated with the risk of developing asthma, SLE and JRA in Mexican children. It also shows the need for further studies to understand the role of these variants in the pathogenesis of ID and its relationship to gender.
Introducción: Las enfermedades inmunes (EI) son patologías donde la homeostasis del sistema inmunitario se ve desregulada, llevando a manifestaciones clínicas como hiperrespuesta a alérgenos, inflamación crónica e incluso, respuesta autoinmune. Ejemplo de éstas son el asma, el lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide juvenil (ARJ). Por su etiología, éstas son enfermedades multifactoriales en donde los factores genéticos tienen una gran contribución y además comparten un fondo genético de riesgo. De hecho, se ha descrito que polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en diversos genes candidato confieren riesgo para desarrollarlas. Los TLRs son valiosos genes candidato en el estudio de estas enfermedades, ya que codifican para una familia de proteínas que inicia la defensa contra patógenos al activar la respuesta inmune innata y dar paso a la respuesta adaptativa. Objetivo: identificar SNPs en genes TLRs endosomales asociados al riesgo o protección para padecer asma, LES o ARJ en población pediátrica mexicana. Material y Método: se realizó un estudio de casos y controles donde se incluyeron 1007 pacientes, de los cuales 417 fueron diagnosticados con asma, 377 con LES y 213 con ARJ. Como grupo control, se incluyeron 368 individuos sanos. A partir de DNA genómico y mediante la técnica de la 5´exonucleasa (TaqMan), se analizaron 21 SNPs localizados en 4 genes: TLR3 (3), TLR7 (6), TLR8 (6) y TLR9 (6). Los datos se analizaron mediante los programas FINETTI, HAPLOVIEW, EPIINFO, QUANTO, PLINK y SNP FUNCTION PREDICTION. La validación se realizó mediante secuenciación automática. Resultados: Se identificaron SNPs en los genes TLR3, TLR7, y TLR9 como posibles factores de riesgo genético para EI. En población total, el rs3775291 se asoció con asma y con LES (OR=1.3, p=0.04 y OR=1.65, p=0.003, respectivamente); el rs352143 se asoció con asma, con LES y con ARJ (OR=1.7, p=0.01; OR=2.01, p=0.0008 y OR=1.83, p=0.1, respectivamente). Al realizar el análisis de asociación después de estratificar por género, el rs179010 se asoció con asma y ARJ en varones (OR=3.1, p=0.02 y OR=9.5, p=0.01); el rs3775296 y el rs3775290 se asociaron con ARJ en varones (OR=1.94, p=0.009 y OR=1.78, p=0.007, respectivamente); y el rs5743733 se asoció con ARJ en niñas (OR=2.80, p=0.02). El análisis de haplotipos reveló que CCC de TLR3 se asocia con asma, con LES (OR=0.76, p=0.03 y OR=0.73, p=0.01, respectivamente) y con ARJ sólo en varones (OR=0.57, p=0.02); ACT de TLR3 se asocia con ARJ en varones (OR=2.03, p=0.01); AAACCC de TLR8 se asocia con asma y ARJ en niñas (OR=0.18, p=0.0002 y OR=0.18, p=0.001, respectivamente); AAACGA y AAATGA de TLR8 se asocian con ARJ en niñas (OR=0.18, p=0.04 y OR=0.09, p=0.04, respectivamente); CCC, CGA y TGA de TLR8 se asocian con LES en niñas (OR=0.47, p=0.004; OR=0.20, p=0.0006 y OR=0.08, p=0.0001, respectivamente); y TT de TLR9 se asocia con ARJ de ambos géneros (OR=6.53, p=0.002). Conclusión: Este trabajo aporta evidencias de la posible participación de variantes en los receptores endosomales como factores genéticos asociados al riesgo a padecer asma, LES y ARJ en los niños mexicanos. Además, muestra la necesidad de realizar otros estudios que permitan entender el papel de estas variantes en la patogénesis de las EI y su relación con el género.
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