Evaluación de los mecanismos de quimiorresistencia mediados por el eje YY1-MDR1 en células madre de una línea celular de Cáncer de Próstata Public Deposited
El cáncer de próstata es uno de los tipos de cáncer más común en la población masculina, y representa la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo. La resistencia quimioterapéutica es una de las principales causas de la recaída en este y otros tipos de cáncer, en donde la proteína MDR1 (pos sus siglas en inglés “multidrug resistance protein 1”), una bomba de expulsora de fármacos juega un papel importante. Debido a la importancia que ha cobrado esta proteína, nuestro grupo de trabajo previamente demostró que el factor de transcripción Yin - Yang 1 (YY1) regula de forma positiva la trascripción de MDR1; sin embargo, no hay estudios que demuestran el posible rol que desempeña la co - expresión de estas dos proteínas en las células troncales del cáncer, ya que su expresión se ha relacionado estar implicadas en la patogénesis del cáncer, así como en la quimiorresistencia. Por tal motivo en este trabajo, nos propusim os evaluar la expresión de YY1 y MDR1 en células con fenotipo troncal (CD44 + , CD133 + , CD24 low ) y su posible implicación en la quimiorresistencia. MATERIAL Y MÉTODOS: Mediante citometría de flujo se identificó una población troncal con fenotipo CD44 + , CD 133 + , CD24 low en la línea celular de cáncer de próstata (CaP) PC3, y posteriormente fue aislada mediante la técnica de “ Fluorescence - Activated Cell Sorting”. Una vez obtenida la población de interés, se evaluó la expresión de YY1, MDR1 y SOX 2, así como su co - expresión. Por último, se analizó la viabilidad celular de células troncales cancerosas previamente tratadascon un inhibidor de la actividad de YY1 (DET ANONOate) o en combinación con una droga quimioterapéutica (Etoposido o Cisplatino). RESULTADOS: Los resultados muestran claramente que en línea celular PC3 de CaP existe una población con fenotipo troncal, identificada con los marcadores de superficie celular ya reportados. Esta población presenta mayor expresión de YY1, MDR1 y SOX - 2 en comparación con células de CaP con fenotipo no troncal. Además, las células con fenotipo troncal co - expresan niveles elevados de YY1 y MDR1. De manera interesante demostramos que la inhibición de YY1 en células con fenotipo troncal revierte la quimiorresistencia a etoposido y cisplatino. CONCLUSION: Se identificó una población con fenotipo troncal en la línea celular PC3 que sobreexpresa y co - expresa YY1 y MDR1, los ensayos de la inhibición de YY1 en esta población sugieren, la participación de este factor de trascripción en los mecanismos de quimiorresistencia en las células con fenotipo troncal.
Prostate cancer is one of the main types of most common cancer in the male population, is the second leading cause of cancer death worldwide. Resistance to treatment with chemotherapeutic drugs is a major cause of relapse in this and other cancers, where MDR1 (multidrug resistance protein 1), a drug ejector pump plays an important role. Our working group previously showed that the transcription factor Yin Yang 1 (YY1) positively regulates transcription of MDR1. However, there is not studies demonstrating the possible role played by co - expression of these two proteins in cancer stem cells. In this paper, we proposed to evaluate the expression of MDR1 and YY1 with stem cell phenotype (CD44 +, CD133 +, CD24 low) and their possible role in chemoresistance MATERIALS AND METHODS : The technique of flow cytometry was used to identify a cancer stem cell population phenotype CD44 +, CD133 +, CD24low in the PC3 cell line of prostate cancer (PCa), which was subsequently isolated by the technique of "Fluorescence - Activated Cell Sorting". Once we obtained our population, immunocytochemistry co - expression was performed to evaluate the expression of YY1, MDR1 and SOX 2 and. Finally, cell viability assays were performed using an inhibitor of the activity of YY1 (DETANONOate) alone or in combination with a chemotherapeutic drug (etoposide or cisplatin) a cells PCTP, PC3 and NO PCTC. RESULTS: Our results clearly shown that in CaP cell line PC3 population there was a very low frequency population with stems phenotype, identified with the cell surfacemarkers as reported. This population has higher expression of YY1, MDR1 and SOX - 2 as compared with PCa cells with no backbone phenotype. In addition, cells with stem phenotype co - express high levels of MDR1 and YY1. Interestingly demonstrate that inhibition of YY1 in cells with phenotype backbone reverses chemoresistance to etoposide and cisplatin. CONCLUSION: A population is identified with trunk phenotype in PC3 cell line that overexpressed and co - expressed YY1 and MDR1, tests of inhibition of YY1 in this population suggests the involvement of this transcription factor in the mechanisms of chemoresistance in cells with trunk phenotype.
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