Efecto protector del HGF ante el daño hepático inducido por la isoniazida y la rifampicina Público Deposited
El incremento en la resistencia a fármacos de las cepas de Mycobacterium tuberculosis en las últimas décadas ha generado cuadros sintomáticos más graves, que requieren del incremento de las dosis de los fármacos convencionales para el tratamiento, elevando el riesgo de toxicidad particularmente a nivel hepático. Uno de los principales sistemas de protección y reparación hepática, es factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), que a través de su receptor c-Met dirige procesos de proliferación, sobrevivencia y el control o defensa ante el estrés oxidante, que representa la principal causa de daño durante el tratamiento contra la tuberculosis. El presente trabajo se enfocó en estudiar el efecto protector del HGF en un modelo experimental de hepatotoxicidad inducido por rifampicina e isoniazida, empleando ratones a los que se les administró durante 7 días, una dosis de rifampicina e isoniazida (vía oral) de 150 y 75 mg/kg respectivamente en combinación o no con 10 mg/kg de HGF recombinante o 5 ng/kg de un anticuerpo anti-HGF (vía intravenosa por la vena de la cola). Una vez concluido el tratamiento, los animales fueron pesados y sacrificados; se colectó sangre para cuantificación de los niveles de la transaminasa sérica de alanina (ALT), como marcador de daño hepático y tejido hepático para diversas determinaciones histológicas con tinciones rutinarias de hematoxilina y eosina y bioquímicas, así como un registro fotográfico para determinar los cambios macroscópicos del órgano. También se determinó la presencia de especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) in situ, utilizando diclorofluoresceína y dihidroetidio, así como apoptosis por inmunofluorescencia mediante la detección de caspasa 3 activa y TUNEL. Finalmente utilizando la técnica Western blot se analizaron las rutas de señalización asociadas a la sobrevivencia y la reparación tisular como son Erk, PKC y enzimas antioxidantes. Los resultados mostraron que la administración del HGF exógeno indujo una disminución en los niveles de ALT, así como también disminuyó las ROS que incrementaron significativamente por el tratamiento farmacológico en los ratones, disminuyendo también la apoptosis, lo que demuestra que el HGF previno de manera significativa el daño oxidante inducido por la combinación de los dos fármacos. Utilizando un anticuerpo específico anti-HGF, Se evaluó la participación del HGF en presencia de los fármacos y se encontró que los niveles de las ROS se exacerbaron significativamente con respecto al tratamiento solo con fármacos, de la misma forma se encontraron cambios histológicos que evidenciaron el papel central del HGF en la protección contra la toxicidad inducida por la rifampicina y la isoniazida. El análisis mecanístico arrojó que la protección inducida por el factor de crecimiento puede estar mediado por la activación de las rutas de señalización de Erk y de PKC delta. En conclusión los resultados posicionan al HGF como un punto de control terapéutico tendiente disminuir de manera importante los efectos hepatotóxicos de los fármacos antifímicos abriendo una venta de posibilidades para la posible elevación de dosis terapéuticas a las que puedan ser sensibles las cepas drogorresistentes que están emergiendo en el mundo.
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