Se presenta el protocolo CADMA-Chem (Computer-Assisted Design of Multifunctional Antioxidants based on CHEMical properties), una metodología computacional para el diseño racional de antioxidantes multifuncionales con potencial neuroprotector. El protocolo fue desarrollado, optimizado y parcialmente validado a lo largo de este trabajo doctoral aplicándolo a la generación de candidatos basados en siete andamios estructurales: edaravona, melatonina, ácido ferúlico, ácido p-cumárico, chalcona, rasagilina y quinolina. El protocolo evalúa cinco dimensiones de multifuncionalidad. I) La primera dimensión trata sobre el perfil farmacocinético de los candidatos: a) intersección de reglas farmacocinéticas: Lipinski, Ghose, Veber, REOS, Egan y Kelder; b) descriptores QSAR de toxicidad: LD50, mutagenicidad, toxicidad al desarrollo, factor de bioacumulación; y c) estimación de la accesibilidad sintética. II) La segunda dimensión aborda la estimación termodinámica y cinética en la depuración de radicales libres, conocida como capacidad antioxidante de tipo I o AOX-I, aplicando el protocolo QM-ORSA (quantum mechanics-based test for overall free radical scavenging activity). III) La tercera dimensión evalúa la capacidad antioxidante de tipo II, AOX-II, que contempla la estimación de las constantes cinéticas para la inhibición de la producción de radical hidroxilo mediante quelación de metales redox y ciclos tipo Fenton. IV) La cuarta dimensión de la multifuncionalidad es la capacidad antioxidante de tipo III (AOX-III), y le concierne la posible reparación química de biomoléculas oxidadas: lípidos, residuos de aminoácidos y 20 -desoxiguanosina. V) Finalmente, la quinta dimensión, quizá la más ambiciosa, es la neuroprotección multidiana: afinidad simultánea por catecol-O-metiltransferasa (COMT), monoaminooxidasa B (MAO-B) y acetilcolinesterasa (AChE), cuantificada mediante acoplamiento molecular y, en casos seleccionados, validada con simulaciones de dinámica molecular. Todas las dimensiones se integran a través de tres índices o puntajes. El primero, S S , es el puntaje de selección, que toma en cuenta las propiedades fisicoquímicas, toxicológicas y la viabilidad de síntesis de cada candidato. Este puntaje de selección sirve para comparar candidatos contra fármacos orales que se usan para las enfermedades neurodegenerativas; es decir, el puntaje de selección evalúa si un candidato tiene propiedades semejantes a las de los fármacos (drug-like). El segundo puntaje, S E, es el puntaje de eliminación y se interpreta como una desviación estándar que permite identificar valores fuera de rango en cada propiedad, valores que los promedios S S pudieran ocultar. Por último, el tercer puntaje intenta capturar la actividad neuroprotectora multidiana, puntaje multidiana S P , y se calcula a partir de las energías de unión pesadas por las fracciones molares ácido-base a pH 7.4. La aplicación del protocolo a los siete sistemas produjo una biblioteca de más de 20 000 derivados. Tras el filtrado quedaron 89 candidatos, de los cuales 15 fueron propuestos para síntesis y tres han sido sintetizados a la fecha de presentación de esta tesis.
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