Efecto de la nicotinamida como inhibidor de la poli (ADP-ribosa) polimerasa en cáncer de mama deficiente de BRCA1 Público Deposited

Introducción: La enzima nuclear poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) es esencial para la reparación de rupturas de cadena sencilla del ADN por la vía de reparación por escisión de bases y representa un blanco importante en la terapia contra el cáncer. Los Inhibidores de PARP-1 han demostrado potenciar los efectos citotóxicos de la radiación ionizante y de agentes quimioterapéuticos como el carboplatino que dañan el ADN o inhibidores de la topoisomeraqsa I. La nicotinamida se ha descrito como un inhibidor de PARP-1 in vitro, y la gran mayoría de los inhibidores de PARP -1 se basan en su estructura química. Resultados in vitro e in vivo y más recientemente de ensayos clínicos, sugieren que los inhibidores de PARP-1 pueden ser usados tanto como sensibilizadores de quimioterapia o radioterapia así como en monoterapia, ocasionando la muerte específicamente en células tumorales con defectos en los mecanismos de reparación del ADN, en particular, aquellos tipos de cáncer con mutaciones en los genes que codifican las proteínas BRCA1 y BRCA2. A esta estrategia experimental se le ha denominado “letalidad sintética”. En este estudio analizamos el efecto de la nicotinamida en células de carcinoma mamario proficientes y deficientes de BRCA1. Metodologías: El efecto de la nicotinamida como inhibidor de PARP-1 fue determinado mediante un ensayo de actividad de PARP-1 in vitro y posteriormente en células MDA-MB-436. Este efecto se comprobó mediante inmunofluorescencia en células de carcinoma mamario tratadas con nicotinamida en presencia de daño al ADN. Posteriormente, analizamos el efecto de la nicotinamida y su combinación con cisplatino mediante ensayos de viabilidad celular en las líneas MDA-MB-436, MDA MB-231 y MCF-7 de carcinoma mamario. Cada una con diferentes estados de BRCA1. Finalmente, analizamos el efecto de nicotinamida como radiosensibilizador mediante ensayos de clonogénicos.

Resultados: La nicotinamida inhibe la actividad de PARP-1 in vitro y de PARP-1 endógena en células de cáncer de mama MDA-MB-436 deficientes de BRCA1. Este efecto también fue observado en células de cáncer de mama en presencia de daño al ADN. Posteriormente demostramos que la nicotinamida disminuye la viabilidad de las células MDA-MB-436, MDA-MB-231 y MCF-7. El análisis de sinergismo demostró un efecto se sinérgico con nicotinamida y cisplatino en las células MDA-MB-436 y MCF-7. Finalmente observamos que la nicotinamida sensibiliza significativamente a las células MDA-MB-436 y MDA-MB-231 al tratamiento con radiación ionizante. Discusión: Estos resultados sugieren que la sensibilidad al cisplatino observada en las líneas celulares tratadas con nicotinamida está influenciada por el estado de BRCA1, sin embargo en las células MDA-MB-231 cabe resaltar que existen otros factores genéticos como el estado triple negativo de la línea celular que podrían estar jugando un papel importante. Por otro lado, la respuesta al tratamiento con nicotinamida y radiación ionizante en las células MCF-7 podría estar asociada al estado deficiente de la caspasa 3, debido a que se ha reportado un incremento en la resistencia a la radiación ionizante en células deficientes de caspasa 3. Conclusión: nuestros resultados sugieren que la nicotinamida podría ser utilizada como sensibilizador a la quimioterapia y radioterapia en cáncer de mama y de manera más selectiva en células tumorales deficientes de BRCA1. Interesantemente, estos resultados también podrían sugerir que la inhibición de PARP-1 por nicotinamida podría estar favoreciendo la letalidad sintética en nuestro modelo.

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Última modificación: 09/22/2022
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