Determinación del efecto de una dieta hipercolesterolémica en la progresión de cáncer hepático inducido por un hepatocarcinógeno químico Público Deposited
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the predominant type of primary liver cancer rated as fifth among all cancers in incidence and as third in mortality. Recently non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been recognized as an important risk factor for HCC. Recent findings show that in NALFD cholesterol accumulation more than any other type of lipid sensitizes hepatocytes to damage. The aim of this thesis is to determine the effect of the steatosis induced by a hypercholesterolemic diet over the induction and progression of liver cancer produced by a chemical hepatocarcinogen. To do this thirteen days-old C57BL/6 male mice were fed with a hypercholesterolemic diet (DHC, 2% cholesterol and 0.5% sodium cholate) and were treated with a single dose of Ndiethylnitrosamine (DEN, 10 µg/g body weight, i.p.) at fourteen days of age. Mice were sacrificed at different times, proteins were isolated from liver tissue samples to perform Western blot assays and pieces of tissue were embedded in paraffin for H&E and Masson’s trichrome routine staining and for immunohistochemestry. Our data revealed accelerated tumor growth in animals fed with a high cholesterol diet compared with those fed with a standard diet. After 8 months of high cholesterol intake mice generated liver steatosis and fibrosis. DHC mice had larger tumors, in greater number and more vascularized than mice fed with the standard diet. Western blots analysis revealed an increase in STAT3 activation, overexpression of cyclin D1 and a decrease in p27 expression in DHC mice. In conclusion our data show that cholesterol overload in liver accelerates DEN induced carcinogenesis over activating Stat3 pathway.
Entre todos los tipos de cáncer, el carcinoma hepatocelular (HCC) se encuentra en el quinto lugar en incidencia y en el tercero en mortalidad a nivel mundial. Recientemente se ha encontrado que la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) es un factor de riesgo para el HCC. Se ha reportado que en la NAFLD es la acumulación de colesterol, más que de otro tipo de lípido, lo que sensibiliza los hepatocitos al daño. El objetivo de esta tesis es determinar el efecto de la esteatosis producida por una dieta hipercolesterolémica sobre la inducción y progresión del HCC producido por un hepatocarcinógeno químico. Para esto se utilizaron ratones de la cepa C57BL/6 de catorce días de nacidos que fueron inyectados vía i.p. con n-dietilnitrosamina (DEN, 10 µg/g de peso corporal) y se alimentaron con dieta hipercolesterolémica (DHC, 2% de colesterol y 0.5% de colato de sodio). Los ratones se sacrificaron a distintos tiempos y se aisló la proteína de muestras de tejido para realizar ensayos de Western Blot. Parte del tejido se recuperó para realizar análisis histológicos con tinciones de hematoxilina-eosina, tricrómicas de Masson e inmunohistoquímicas con distintos marcadores de proliferación celular. Los resultados muestran que los ratones DHC tienen un desarrollo acelerado de tumores comparado con los ratones alimentados con una dieta balanceada. A los 8 meses de tratamiento la dieta hipercolesterolémica genera esteatosis y fibrosis. Los ratones DHC presentan tumores más grandes, en mayor cantidad y con mayor vascularización en relación con los controles. Los Western blots revelan incremento en la activación de STAT3, expresión elevada de ciclina D1 y disminución de p27 en los ratones DHC. Por lo que podemos concluir que la sobrecarga de colesterol en el hígado acelera la carcinogénesis inducida con DEN activando la vía de STAT3.
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