Determinación del efecto antitumoral de la incomptina A en un modelo murino de cáncer de mama Público Deposited
El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente entre las mujeres a nivel mundial. Las células tumorales asociadas a esta enfermedad presentan diversas adaptaciones que les permiten sobrevivir y proliferar rápidamente. Una de estas adaptaciones es la sobreexpresión de la enzima glucolítica hexocinasa II, involucrada en el metabolismo celular y en la inhibición de la apoptosis, lo que la convierte en un blanco terapéutico potencial en cáncer de mama. La incomptina A es una lactona sesquiterpénica que ha demostrado un efecto citotóxico selectivo sobre diferentes subtipos de células de cáncer de mama, posiblemente mediante la reducción de la expresión de hexocinasa II. Sin embargo, hasta ahora, su efecto no ha sido evaluado en modelos in vivo. Por ello, el presente estudio tuvo como objetivo analizar la actividad antitumoral de la incomptina A en un modelo murino de cáncer de mama. Posteriormente, se generó un modelo murino de cáncer de mama mediante la inoculación de células 4T1 en la glándula mamaria de ratones hembra. Siete días después se confirmó la formación tumoral, se conformaron distintos grupos experimentales y se administraron diferentes dosis de incomptina A. Al finalizar el tratamiento, se extrajeron los tumores para evaluar su peso y se realizaron distintos análisis: tinción histológica, western blot, citometría de flujo y estudios de actividad mitocondrial. Además, se evaluó la toxicidad oral aguda de la incomptina A en ratones Balb/c. Los resultados mostraron una reducción significativa en el tamaño y peso de los tumores tratados con incomptina A. El análisis histológico reveló una menor densidad de células tumorales, mientras que el western blot mostró una disminución en la expresión de hexocinasa II, sin cambios relevantes en otras proteínas del metabolismo celular. Además, se observó una reducción de la proteína anti apoptótica Bcl-2 y un aumento en la expresión de caspasa 3, lo que sugiere activación de la vía apoptótica; lo cual se confirmó mediante la citometría de flujo. Finalmente, los ensayos de actividad mitocondrial revelaron una disminución funcional en las mitocondrias de estas células. En conjunto, estos hallazgos indican que la incomptina A ejerce un efecto antitumoral al inducir apoptosis en células de cáncer de mama, probablemente a través de la inhibición de la hexocinasa II. Por lo tanto, la incomptina A representa una molécula prometedora para futuros estudios preclínicos como agente anticancerígeno, particularmente en el tratamiento del cáncer de mama. Palabras clave: incomptina A, actividad antitumoral, cáncer de mama, hexocinasa II, apoptosis.
Breast cancer is the most common type of cancer among women worldwide. Tumor cells associated with this disease exhibit various adaptations that allow them to survive and proliferate rapidly. One of these adaptations is the overexpression of the glycolytic enzyme hexokinase II, involved in cellular metabolism and the inhibition of apoptosis, making it a potential therapeutic target in breast cancer. Incomptine A is a sesquiterpene lactone that has demonstrated a selective cytotoxic effect on different subtypes of breast cancer cells, possibly by reducing hexokinase II expression. However, to date, its effect has not been evaluated in in vivo models. Therefore, the present study aimed to analyze the antitumor activity of incomptine A in a mouse model of breast cancer. Subsequently, a murine model of breast cancer was generated by inoculating 4T1 cells into the mammary gland of female mice. Seven days later, tumor formation was confirmed, different experimental groups were formed, and different doses of incomptine A were administered. At the end of treatment, tumors were removed to evaluate their weight, and various analyses were performed: histological staining, western blot, flow cytometry, and mitochondrial activity studies. In addition, the acute oral toxicity of incomptine A was evaluated in Balb/c mice. The results showed a significant reduction in the size and weight of tumors treated with incomptine A. Histological analysis revealed a lower density of tumor cells, while western blot showed a decrease in the expression of hexokinase II, without relevant changes in other cellular metabolic proteins. In addition, a reduction in the anti- apoptotic protein Bcl-2 and an increase in the expression of caspase 3 were observed, suggesting activation of the apoptotic pathway, which was confirmed by flow cytometry. Finally, mitochondrial activity assays revealed a functional decrease in the mitochondria of these cells. Taken together, these findings indicate that incomptine A exerts an antitumor effect by inducing apoptosis in breast cancer cells, likely through the inhibition of hexokinase II. Therefore, incomptine A represents a promising molecule for future preclinical studies as an anticancer agent, particularly in the treatment of breast cancer. Keywords: incomptine A, antitumor activity, breast cancer, hexokinase II, apoptosis.
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