Análisis del efecto quimiosensibilizador del resveratrol, mediante la inhibición de la vía de reparación del ADN por recombinación homóloga (RH), en líneas celulares de cáncer cérvico-uterino Público Deposited
Cervical cancer (CaCu) is a serious public health problem, being the second cause of death in women from cancer in Mexico. One of the main drugs used in chemotherapy against CaCu is cisplatin; however, it has the disadvantages of high toxicity in patients and some cases it usually generates chemoresistance. On the other hand, resveratrol, a natural compound with antineoplastic properties, has also shown that it can increase the effectiveness of cisplatin in several types of cancer. Interestingly, recent work in breast cancer cells showed that resveratrol can inhibit the expression of genes and the proteins RAD51, NBS1 and MRE11, which are involved in the repair of DNA damage by recombinant homologous (RH). Based on this background, the objective of this work is to analyze the effect of resveratrol as a chemosensitizer to cisplatin treatment through the inhibition of the DNA repair pathway by RH, in CaCu cell lines. The effect of resveratrol, cisplatin and the combination on C33A, HeLa and SiHa cells was analyzed by means of cell viability tests. Inhibitory concentrations (IC) were determined by means of the Sigma Plot program and the type of interaction by means of the Calcusyn program. Finally, the effect of resveratrol on RAD51 and ATM proteins was analyzed by means of western blot, with the Image J program. We found increased sensitivity to resveratrol treatment in C33A and HeLa cells. While cisplatin treatment showed a lesser effect on HeLa cells. On the other hand, C33A cells were sensitive to both treatments. Based on the values obtained from the combination rates with IC40 and IC50 of resveratrol and cisplatin, a synergistic effect was determined in the C33A cell line, while a synergistic effect was observed in HeLa cells with all combinations of ICs. In SiHa cells the combination therapy showed a synergistic effect with IC10 only. Finally, resveratrol was observed to decrease the abundance of ATM and RAD51 proteins in all three CaCu cell lines. Our results suggest that resveratrol has a synergistic effect as a cisplatin chemosensitizer in CaCu cells by inhibiting ATM and RAD51, important regulators of DNA repair by homologous recombination. Therefore, resveratrol treatment could be considered as a possible chemosensitizer in patients with CaCu.
El cáncer cérvico-uterino (CaCu) es un grave problema de salud pública, siendo la segunda causa de mortalidad en mujeres por cáncer en México. Uno de los principales fármacos utilizados en la quimioterapia contra el CaCu es el cisplatino; sin embargo, tiene como desventajas una alta toxicidad en pacientes y en algunos casos suelen generar quimioresistencia. Por otro lado, el resveratrol, un compuesto natural con propiedades antineoplásicas también ha demostrado que puede aumentar la eficacia del cisplatino en varios tipos de cáncer. Interesantemente, un trabajo reciente en células de cáncer de mama demostró que el resveratrol puede, inhibir la expresión de los genes y de las proteínas RAD51, NBS1 y MRE11; las cuales participan en la reparación de daño al ADN por recombinación homóloga (RH). Con base en estos antecedentes, el objetivo de este trabajo es analizar el efecto del resveratrol como quimiosensibilizador al tratamiento con cisplatino a través de la inhibición de la vía de reparación del ADN por RH, en líneas celulares de CaCu. Se analizó el efecto del resveratrol, cisplatino y la combinación en células C33A, HeLa y SiHa, mediante ensayos de viabilidad celular. Las concentraciones inhibitorias (IC) se determinaron mediante el programa Sigma Plot y el tipo de interacción mediante el programa Calcusyn. Finalmente se analizó el efecto del resveratrol sobre las proteínas RAD51 y ATM mediante western blot, con el programa Image J. Encontramos mayor sensibilidad al tratamiento con resveratrol en células C33A y HeLa. Mientras que el tratamiento con cisplatino demostró un menor efecto en células HeLa. Por otro lado, las células C33A fueron sensibles a ambos tratamientos. Con base en los valores obtenidos de los índices de combinación con las IC40 e IC50 de resveratrol y cisplatino se determinó un efecto sinérgico en la línea celular C33A, mientras que en las células HeLa se observó un efecto sinérgico con todas las combinaciones de IC´s. En células SiHa el tratamiento combinado demostró un efecto sinérgico únicamente con la IC10. Finalmente se observó que el resveratrol disminuye la abundancia de las proteínas ATM y RAD51 en las tres líneas celulares de CaCu. Nuestros resultados sugieren que el resveratrol tiene un efecto sinérgico como quimiosensibilizador a cisplatino en células de CaCu mediante la inhibición de ATM y RAD51, importantes reguladores de reparación de daño al ADN por recombinación homóloga. Por lo que podría ser considerado el tratamiento con resveratrol como un posible quimiosensibilizador en pacientes con CaCu.
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