Diseño de derivados del imidazol como inhibidores de NADH-fumarato reductasa de Trypanosoma cruzi - Campos Fernández, Linda Verónica (Universidad Autónoma Metropolitana, 2022)
American Trypanosomiasis is a parasitic disease caused by the protozoan Trypanosoma cruzi. Benznidazole and nifurtimox are drugs that have been used for its therapy; nevertheless, they have collateral effects in long-term treatments. NADHfumarate reductase is a potential pharmacological target since it is essential for the survival of parasites and is not found in humans. Therefore, the aim of this work was to design through computational methods a family of new molecules derived from imidazole, to characterize their electronic structure, physicochemical properties, and intermolecular interactions with the enzyme NADH-fumarate reductase of Trypanosoma cruzi, with the purpose of selecting the molecule with lower toxicity and potential therapeutic effect as an enzymatic inhibitor. The quantum-chemical descriptors allowed us to select the molecules with the best physicochemical properties and lowest toxicity. A high-quality three-dimensional structure of NADH-fumarate reductase was obtained by homology modeling studies. Water molecules do not have an influence in the interaction between fumarate and NADH-fumarate reductase. The main hydrogen bonding interactions for fumarate were identified in NADH, Lys172 and Arg89; while hydrophobic interactions in Phe479, Thr174, Met63. Finally, it was found that the molecules S3-8, S2-8 and S1-8 could be potential inhibitors of NADH-fumarate reductase.; La Tripanosomiasis Americana es una enfermedad parasitaria ocasionada por el protozoo Trypanosoma cruzi. El benznidazol y el nifurtimox son fármacos que se han utilizado para su tratamiento; sin embargo, tienen efectos colaterales en tratamientos a largo plazo. La NADH-fumarato reductasa es una potencial diana farmacológica, debido a que es esencial para la supervivencia del parásito y no se encuentra en humanos. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue diseñar a través de métodos computacionales una familia de moléculas derivadas del imidazol, caracterizar su estructura electrónica, propiedades fisicoquímicas e interacciones intermoleculares con la enzima NADH-fumarato reductasa de Trypanosoma cruzi, con el propósito de seleccionar a la molécula con menor toxicidad y con potencial efecto terapéutico como inhibidora enzimática. Los descriptores químico-cuánticos permitieron seleccionar a las moléculas con las mejores propiedades fisicoquímicas y la menor toxicidad. Mediante estudios de modelado por homología se obtuvo una estructura tridimensional de alta calidad de la NADH-fumarato reductasa. Se comprobó que las moléculas de agua no tienen influencia en la interacción entre el fumarato y la NADH-fumarato reductasa. Asimismo, se identificaron las principales interacciones por puentes de hidrógeno para el fumarato en NADH, Lys172 y Arg89; así como, las interacciones hidrofóbicas en Phe479, Thr174, Met63. Finalmente, se encontró que las moléculas S3-8, S2-8 y S1-8 podrían ser potenciales inhibidores de la NADH-fumarato reductasa.