Caracterización de mecanismos de acción de la sitagliptina en la reducción de la esteatosis y esteatohepatitis Público Deposited
Nonalcoholic liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) are the most common forms of chronic liver disease worldwide. Their prevalence has increased significantly due to rising incidences of obesity, type 2 diabetes, and insulin resistance. Between 10% and 30% of patients with NASH may progress to cirrhosis within a period of 10 to 20 years if not treated appropriately. Currently, there are no drugs specifically approved for the treatment of NAFLD or NASH. Thus, the present work aimed to test a drug belonging to the dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP4i), sitagliptin, using a methionine-choline deficient diet (MCD) model. Methionine and choline are essential nutrients that play fundamental roles in one-carbon metabolism and maintaining liver health. A 2-month-old male Wistar rat model fed MCD and supplemented with sitagliptin for six weeks was used to estimate the effect of sitagliptin on the development of NASH. The MCD diet decreased the S-adenosylmethionine/S-adenosylhomocysteine (SAM/SAH) ratio and increased plasma levels of homocysteine, free fatty acids, and long-chain acylcarnitines in the MCD rats. The MCD diet also increased collagen alpha- 2 type I (Col1A2) expression. Sitagliptin treatment did not reverse these effects and increased steatosis and long-chain acylcarnitines. In conclusion, sitagliptin was ineffective in preventing NASH in the MCD rat model. This result contradicts previous data reporting beneficial effects and is consistent with negative results from clinical trials. Keywords: MCD, Methyl donors, NAFLD, NASH, Sitagliptin, Wistar rats.
Las enfermedades metabólicas esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), son las formas más comunes de padecimientos hepáticos crónicos en todo el mundo, y su prevalencia ha aumentado de manera significativa debido a la creciente incidencia de obesidad, diabetes tipo 2 y resistencia a la insulina. Entre el 10% y el 30% de los pacientes con NASH pueden progresar a cirrosis dentro de un período de 10 a 20 años si no reciben tratamiento adecuado. Actualmente, no existen fármacos aprobados específicamente para el tratamiento de la NAFLD o NASH. Por lo que el objetivo del presente trabajo, fue probar un fármaco que pertenece a los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4, conocido como sitagliptina. Utilizando un modelo de dieta deficiente en metionina y colina (MCD). La metionina y la colina, son nutrientes esenciales que desempeñan roles fundamentales en el metabolismo de un carbono y en el mantenimiento de la salud hepática. Se utilizó un modelo animal, ratas Wistar macho de 2 meses de edad, a los que se les alimentó con dieta MCD y se suplemento con sitagliptina durante 6 semanas. Se examinó el tejido hepático para estimar el efecto de la sitagliptina en el desarrollo de NASH. La dieta MCD disminuyó la relación SAM/SAH (S-adenosilmetionina/S-adenosilhomocisteína) y aumentó los niveles plasmáticos de homocisteína, ácidos grasos libres y acilcarnitinas de cadena larga en las ratas MCD. La expresión de cadena alfa2 del colágeno tipo I (Col1A2) también aumentó con la dieta MCD. El tratamiento con sitagliptina no revirtió estos efectos y aumentó la esteatosis y las acilcarnitinas de cadena larga. En conclusión, la sitagliptina no fue eficaz para prevenir la NAFLD en el modelo de rata MCD. Este resultado contradice los datos previos que informaban efectos beneficiosos y es coherente con los resultados negativos de los ensayos clínicos. Palabras clave: MCD, Donadores de grupos metilo, NAFLD, NASH, sitagliptina, Ratas Wistar.
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