Estudio teórico de la interacción de CU(II) con los péptidos humanina y beta amiloide: implicaciones en el mal de Alzheimer Público Deposited
This theoretical work explores a possible cause for the protection exerted by the peptide humanine (HN) against the Alzheimer disease (AD). To that purpose the Cu(II) chelating ability of HN was investigated. This metal was chosen because it has been identified as the main metal that accumulates in the brain of patients with AD. Special attention was paid to those amino acid residues that are present in HN but not in the β-amyloid peptide (βA), which is considered responsible for AD. A reduced model was used in the first stage of the study to represent the amino acid residues in HN, when they form complexes with Cu (II). This model was used to identify the most likely chelation site, according to the chelation energies. It was found that cysteine, which is present in HN but not in βA, is involved in the formation of the most stable complex (excluding bi-dentated complexes with carboxylate moieties, which are present in both peptides). The second part of the investigation was carried out using ONIOM (M05/6-31+G(d):PM6+SMD//M05/6- 31+G(d):UFF) and including the complete HN peptide. The results obtained with the complete model confirmed those obtained from the calculations with the isolated residues. This agreement allowed to propose that the greater chelating ability of HN, compared to that of βA, might be one of the reasons why HN has protecting effects against AD. The presence of Cys in HN is suggested as the crucial structural factor that promotes such a behavior.
En el presente trabajo teórico se estudió una posible causa de la capacidad protectora del péptido Humanina (HN) en relación con la enfermedad del mal de Alzheimer (EA). Para ello se investigó el poder quelante de dicho péptido hacia Cu (II), que se ha observado como el principal metal que se acumula en el cerebro de pacientes con EA. Se enfatizó el estudio en aquellos aminoácidos que no están presentes en la secuencia del péptido beta amiloide (βA), el cual para este estudio se considera como responsable de la EA. En la primera etapa se usó un modelo reducido para representar los residuos de aminoácidos presentes en HN cuando forman complejos con el ion metálico Cu (II). Este modelo se usó para encontrar el sitio más probable de acuerdo a su energía de formación. Se encontró que la cisteína, que está presente en la HN pero no en el βA, forma el complejo más estable (excluyendo a los complejos bidentados con grupos carboxilatos, que están presentes en ambos péptidos). En la segunda etapa se llevó a cabo un estudio ONIOM (M05/6-31+G(d):PM6+SMD//M05/6-31+G(d):UFF), incluyendo el péptido HN completo. Los resultados obtenidos con el modelo completo confirmaron los resultados obtenidos utilizando residuos aislados. Esto permitió proponer que la mayor capacidad quelante de la HN, comparada con el βA puede ser una de las causas del efecto protector de la HN contra la EA. Se sugiere que la presencia de cisteína en la composición de HN es un factor estructural clave para este comportamiento.
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