Determinación de constantes de acidez de compuestos piperidínicos, morfolínicos y tiomorfolínicos con propiedades antihipertensivas y evaluación de su capacidad antioxidante Público Deposited

La presencia del grupo nitro en el sitio para del fenol, aumenta significativamente la acidez del protón fenólico, que se explica por el carácter electrónaceptor de este sustituyente. Por otra parte, todo el conjunto de valores de pKa disminuye cuando este sustituyente está presente, lo que sugiere que también influye en la acidez de los protones en los átomos de N de los grupos piperidínicos, a pesar de la presencia de un grupo metileno entre piperidinas y el anillo fenólico. Las especies neutras del LQM344 y LQM345 son zwiteriónicos, mientras que en el caso del LQM346 y LQM351 son especies neutras moleculares. Además, este carácter diferente puede desempeñar un papel significativo en la eficiencia de las moléculas estudiadas para el cruce de la membrana lipídica. Además los valores de pKa de otros dos compuestos piperidínicos (LQM335 y LQM336): compuestos morfolínicos (LQM310 y LQM323), compuestos tiomorfolínicos (LQM322 y LQM329); se obtuvieron empleando las técnicas Espectrofotometría UV-visible y CZE. Los valores de pKa se obtuvieron con el programa SQUAD para Espectrofotometría UVVis y CZE, las condiciones experimentales para la primera técnica son las siguientes, T= 37 °C y 0.15 M fuerza iónica (I), para la segunda T=37 °C y 0.05 M (I) obteniendo buena correlación entre los valores obtenidos de pKa con ambas técnicas. Finalmente, la capacidad antioxidante de los compuestos piperidínicos, morfolínicos y tiomorfolínicos, fueron evaluados usando el radical libre 1,1-difenil-2-picril-hidrazilo (DPPH). De todos los LQM´s el compuesto LQM322 presentó la mejor capacidad antioxidante en relación con el antioxidante de referencia 6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametilcromo-2-ácido carboxílico (trolox).

En este trabajo se realizaron estudios de caracterización físico-química de derivados piperidínicos, morfolínicos y tiomorfolínicos (LQMs) con propiedades antihipertensivas y antiarrítmicas. En primer lugar, se realizó un estudio sistemático (experimental y teórico) de los valores de pKa de cuatro LQMs piperidínicos, este estudio fue llevado a cabo para describir el efecto de los sustituyentes en la posición para del grupo del fenol en la acidez y orden desprotonación de las moléculas. En segundo lugar, las constantes de acidez y propiedades antioxidantes de los derivados LQMs piperidínicos, morfolínicos y tiomorfolínicos, de dos y tres OH fenólicos, fueron determinadas para investigar otras posibles aplicaciones de estas clases de compuestos. Las pruebas de estabilidad de todos los compuestos LQMs fueron realizadas para encontrar el intervalo de tiempo de trabajo, así como las concentraciones de trabajo óptimas, éstas últimas con el objetivo de tener buenas lecturas de absorbancia. Las constantes de acidez de los cuatro compuestos piperidínicos LQM344, LQM345, LQM346 y LQM351 fueron determinadas por Espectrofotometría UV-Vis (valoraciones ácido-base) a condiciones pseudofisiológicas (37°C y fuerza iónica 0.15 M). Las constates de acidez de los cuatro compuestos fueron determinadas por la técnica Electroforesis Capilar de Zona (CZE) para comparar los valores determinados con aquellos obtenidos con Espectrofotometría UV-Vis. En general, se encontró una buena relación entre ambas técnicas. El estudio teórico de los cuatro compuestos piperidínicos fue llevado a cabo por DFT para discutir la acidez relativa de los protones en las moléculas. Una metodología para calcular los valores de pKa fue establecida para ser extendida a otros compuestos LQMs; los valores calculados tienen una correlación con los valores experimentales. Los mecanismos de desprotonación fueron obtenidos a partir del estudio teórico de los cuatro compuestos.

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