Desarrollo de modelos para evaluación y pronóstico de la recuperación motora de la mano de pacientes con enfermedad vascular cerebral subsecuente a terapia con interfaz cerebro-computadora - Cariño Escobar, Ruben Isaac (Universidad Autónoma Metropolitana, 2020)
La enfermedad vascular cerebral (EVC) es una de las patologías que causa mayor discapacidad a nivel mundial y, se estima que afecta a 1,148,775 personas en México. La EVC provoca parálisis en un hemisferio del cuerpo, y varios pacientes tendrán una baja probabilidad de recuperación del movimiento del miembro superior. Es por ello, que se están evaluando terapias experimentales que permitan ofrecer nuevas alternativas para la rehabilitación de los pacientes, tal es el caso de las terapias basadas en interfaces cerebro-computadora (BCI). En la actualidad, para analizar la eficacia y la efectividad de una intervención terapéutica en pacientes con EVC, se usan escalas clínicas como la Fugl-Meyer de miembro superior (FMAUE) y el “Action Research Arm Test” (ARAT), las cuales tienen la desventaja de ser subjetivas. Mediciones fisiológicas objetivas, como la electroencefalografía, la integridad de la vía corticoespinal y la fuerza del miembro superior, podrían complementar a las mediciones clínicas de miembro superior, y ser usadas como como biomarcadores de recuperación. Sin embargo, aún es necesario evaluar si las variables derivadas de estas mediciones fisiológicas están asociadas con la recuperación clínica. Para explorar esta posibilidad, en este trabajo se desarrollaron y analizaron modelos matemáticos que permitieron explorar estas asociaciones, así como la aplicación de variables fisiológicas para el pronóstico de recuperación de los pacientes, por medio de modelos lineales y no lineales. Se reclutó una muestra de 11 pacientes con EVC. Los pacientes recibieron una intervención de dos meses, compuesta por un mes de terapia convencional y otro de una terapia con una BCI (el orden de las terapias fue aleatorio). Antes y después de la intervención se realizaron evaluaciones clínicas con FMA-UE y ARAT. Y, además, se realizaron estudios fisiológicos, que consistieron en registros de electroencefalografía (EEG) (los cuales también fueron recabados durante cada sesión de la BCI), potenciales evocados motores (MEPs) obtenidos por medio de Estimulación Magnética Transcraneal (TMS) en el hemisferio afectado y no afectado, y fuerza de prensión del miembro superior afectado. En primer lugar, se realizó el análisis del EEG y de los MEPS para obtener características útiles de las señales y junto con la fuerza de prensión, se formó una base de datos compuesta por 52 variables. Siendo la mayor parte de ellas derivadas del EEG. Posteriormente, se analizó la asociación entre las variables fisiológicas con la recuperación clínica, en conjunto e individualmente, para lo cual se usaron modelos de regresión lineal tipo “stepwise”.; The predictive capacity of the variables was also analyzed using linear regression models, and non-linear models comprised by a Regression Tree Ensemble. From the Regression Tree Ensemble, variables with higher and lower contribution to the model’s prediction were also analyzed. Clinical scales results showed significant differences after both interventions (baseline: FMA-UE = 12.5[9,15], post-therapy = 15.5[13,29], and ARAT: baseline = 3[0,5], post-therapy = 4.5[0,16]); therefore, they could be used for exploring associations and predictive capacity of the physiological variables. Cortical activations and functional connectivity showed a linear association with motor recovery measured with FMA-UE (p=2.26e-07, y R2=0.99996) and ARAT (p=2.03e-07, y R2=1). For FMA-UE, a lower activation in the central regions of the affected hemisphere, and a higher connectivity between central and parietal regions from both hemispheres, were associated with a higher recovery. For ARAT a lower activation of the unaffected hemisphere, coupled with connectivity changes between most of the regions in both hemispheres, were associated with recovery. These linear associations were probably observed due to physiological changes within the cortex during movement-related tasks, reflecting neuroplasticity mechanisms. For prediction, linear and non-linear models implied that it is possible to predict, using solely physiological variables, upper limb motor recovery. Since non-linear models showed prediction errors (FMAUE = -0.4[-4.9, 1.3], ARAT = -3.4[-5.2,4.2]), lower than the minimal clinically important difference. The variables that showed a greater potential for prognosis of clinical recovery were cortical activations mainly in the regions of the affected hemisphere, functional connectivity in both hemispheres, strength of the affected hand, and corticospinal excitability measured with TMS in the non-affected hemisphere. This is in line with the hypothesis that higher activity in the affected hemisphere and lower in the non-affected will imply a higher probability of upper limb recovery in stroke patients. Therefore, this work presents a tool of great usefulness for the evaluation and prognosis of hand motor recovery in stroke that receive BCI and conventional therapies, contributing to the development and validation of therapies based in braincomputer interfaces, and to the creation of new clinical evaluation tools for patients.; Stroke is one of the main causes of disability worldwide, and it is estimated to affect 1,148,775 people in Mexico. Stroke causes paralysis of one of the body’s hemispheres, and some patients will have a low probability of recovery. For this reason, new experimental therapies are currently under evaluation, like those based on Brain Computer Interfaces (BCI). In order to evaluate the effectiveness of a therapeutic intervention, clinical assessments are used, such as the Fugl-Meyer Assessment of the Upper Extremity (FMA-UE) and the Action Research Arm Test (ARAT), however, these have the disadvantage of being subjective. Objective physiological measurements, such as electroencephalography (EEG), corticospinal tract integrity and upper limb strength could complement clinical measurements as possible biomarkers. However, it is still necessary to evaluate the possibility that physiological derived variables are associated with clinical recovery. To explore this possibility, in this work mathematical models were developed and analyzed that allowed to explore these associations, as well as the application of physiological variables for recovery prognosis, using linear and non-linear methods. A sample of 11 stroke patients was recruited. Patients received a 2-month intervention, comprised by a month of conventional, and another month of BCI therapy (therapies sequence was random). Before and after the intervention clinical measurements of FMA-UE and ARAT were performed. Physiological measurements were comprised by EEG (which was also acquired during each of the BCI therapy sessions), motor evoked potentials (MEPs) obtained with Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) from patients’ affected and non-affected hemispheres, and upper limb strength. Firstly, the EEG and MEP were analyzed to extract features, and combined with grip strength measurements, were used to build a database comprised by 52 variables. Most variables were obtained from EEG. Afterwards, the association between physiological variables with clinical recovery was analyzed, separating variables by type of physiological measurement, and also with all of the variables, using a stepwise linear regression.; La capacidad predictiva de las variables también fue analizada usando los modelos de regresión lineal, y modelos no lineales compuestos por ensambles de árboles de regresión. Con los ensambles de árboles de regresión también se obtuvieron las variables que presentaron una mayor y menor aportación a la predicción de la recuperación de los pacientes. Las escalas clínicas mostraron diferencias significativas después de la intervención (FMA-UE: pre-terapia = 12.5[9,15], post-terapia2 = 15.5[13,29]; ARAT: pre-terapia = 3[0,5], post-terapia2 = 4.5[0,16]), por lo que pudieron ser usadas para explorar asociaciones y la capacidad predictiva de las variables fisiológicas. Los modelos lineales que presentaron una mayor asociación con la recuperación medida con FMA-UE (p=2.26e07, y R2=0.999958) y con ARAT (p=2.03e-07, y R2=1), incluyeron activaciones y conectividad funcional cortical. Para FMA-UE, una menor activación de regiones centrales del hemisferio afectado, y mayor conectividad entre regiones centrales y parietales en ambos hemisferios, fueron asociadas con mayor recuperación. Mientras que para ARAT menor activación en el hemisferio no afectado, combinado con cambios de conectividad entre la mayor parte de las regiones dentro de ambos hemisferios fueron asociados con la recuperación. Estas asociaciones lineales probablemente se deben a que los mecanismos de neuroplasticidad pudieron observarse como cambios fisiológicos en la corteza cerebral durante tareas asociadas al movimiento. Por otro lado, se observó que es posible predecir la recuperación clínica del miembro superior usando únicamente variables fisiológicas tanto con modelos lineales como no lineales. Sin embargo, los modelos no lineales mostraron errores de predicción (FMA-UE = -0.4[-4.9,1.3,], ARAT = - 3.4[-5.2,4.2]) menores a la diferencia mínimamente clínicamente significativa. Las variables que mostraron mayor potencial para describir la recuperación clínica fueron las activaciones principalmente en el hemisferio afectado, la conectividad funcional en ambos hemisferios, fuerza de la mano afectada, y la excitabilidad corticoespinal medida a partir de TMS en el hemisferio no afectado. Lo cual cumple con la hipótesis de que a mayor actividad del hemisferio afectado y menor del no afectado se tendrá una mayor probabilidad de recuperación en pacientes con EVC. Por lo que, este trabajo presenta una herramienta de gran utilidad para evaluar y pronosticar la recuperación de la mano de pacientes con EVC que se someten a terapias con BCI y convencionales, contribuyendo así al desarrollo y validación de terapias basadas en interfaces cerebro-computadora y a la creación de nuevas herramientas para la valoración clínica de los pacientes.