El levonorgestrel (LNG) es una progestina sintética derivada de la 19-nortestosterona que es utilizada ampliamente como agente regulador de la fertilidad. El LNG, además de su potente efecto pregestacional, induce efectos hormonales de tipo androgénico y recientemente se demostró que la adición de dosis altas de LNG a cultivos de células MCF-7 y T47D, obtenidas de carcinoma mamario humano estrógeno-dependiente, indujo el crecimiento y la proliferación celular, sugiriendo un efecto de tipo estrogénico, el cual fue inhibido por un antiestrógeno, pero no por una antiprogestina. Este hecho es controversial con las múltiples evidencias de que el LNG no interactúa con el receptor intracelular de estrógenos (RE) y de que su molécula está impedida para aromatizarse enzimáticamente. Por otro lado, al igual que otras progestinas sintéticas de la serie 19-nor, como la noretisterona y el gestodeno, el LNG se metaboliza a nivel de órganos blanco a la acción hormonal, a los compuestos 5α-dihidro LNG (5α-LNG), 3α,5α-tetrahidro LNG (3α,5αLNG) y 3β,5α-tetrahidro LNG (3β,5α-LNG), los cuales podrían ser los responsables de los diversos efectos hormonales exhibidos por el LNG después de su administración. La hipótesis elaborada para la realización de este trabajo, propone que los efectos biológicos de tipo estrogénico, descritos para LNG son mediados por sus derivados 3β,5α y 3α,5α tetrahidro-reducidos, a través de su unión a los sitios activos del receptor intracelular de estrógenos. Para comprobar la hipótesis planteada, se estableció como objetivo general esclarecer el mecanismo de acción de LNG, responsable de las actividades hormonales de tipo estrogénico empleando diferentes estrategias. El estudio de la competencia del LNG y sus metabolitos 5α-reducidos con el estradiol-3 H (E2- 3 H), por los sitios activos del RE, demostraron que el 3β,5α-LNG y en menor proporción el 3α,5α-LNG fueron los únicos derivados que interactuaron con el RE, aunque con baja afinidad de unión (2.4 % y 0.4% respectivamente), comparada con la del E2 (100%). El empleo de un sistema de expresión en levaduras (Saccharomyces cerevisiae) co-transfectadas con un vector que contiene el gen del RE humano α y un vector reportero con un elemento de respuesta a estrógenos que regula la expresión del gen de la β-galactosidasa, demostró la capacidad del tetrahidro 3β,5α-LNG y en menor proporción del tetrahidro 3α,5α-LNG para inducir respuestas de tipo estrogénico aunque con una potencia de 700 a 1000 veces menor que la del estradiol y que fueron inhibidas por el ICI-182,780, lo cual sugirió fuertemente un mecanismo de acción de tipo genómico, mediado por el RE. El estudio de la inducción de receptores intracelulares de progesterona (RP) estrógeno-dependientes en la hipófisis anterior de ratas hembras castradas, con la administración de 2.5 mg / día / 6 días consecutivos de 3β,5α-LNG demostró la actividad de tipo estrogénico de este metabolito sobre el incremento de los RP en la hipófisis anterior de la rata. En conjunto, los resultados obtenidos permitieron cumplir con los objetivos planteados y confirmar la hipótesis de trabajo, destacando la relevancia del metabolismo de esta progestina sintética sobre la expresión de su actividad biológica y esclareciendo así el mecanismo por el cual LNG es capaz de ejercer efectos débiles de tipo estrogénico.
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