Inducción del factor de transcripción Nrf2 en dos contextos patológicos: enfermedad de Huntington asociada a la edad e isquemia-reperfusión cardíaca Público Deposited

Por otro lado, en el segundo modelo, estudiamos el mecanismo por el cual el sulforafano (SFN) ejerce efectos cardioprotectores en corazones sometidos a isquemia-reperfusión (I/R) y comparamos su eficiencia con la maniobra mecánica del post-acondicionamiento (PostC), el cual activa mecanismos de señalización celular endógena que conducen a la protección del corazón. La administración del SFN y la aplicación del PostC preservaron la función y la arquitectura del tejido cardiaco en asociación con una disminución del tamaño del infarto y la liberación de lactato deshidrogenasa en suero. El estrés oxidante se redujo y el balance del estado redox se mantuvo con ambas estrategias. También observamos que ambas estrategias activan las rutas de señalización rio arriba de Nrf2; pero sólo el PostC logra incrementar la acumulación nuclear de fosfo-Nrf2. Se sugiere que el efecto protector del SFN podría ser independiente del Nrf2, o bien que la fosforilación del factor ocurre antes de los 60 min de reperfusion. Concluimos que en patologías asociadas al estrés oxidante, se pueden activar mecanismos de protección por diferentes vías, que convergen en la activación del factor de transcripción Nrf2 y de cascadas de señalización, que al actuar de forma independiente o sinérgica, garantizan la sobrevivencia celular y del tejido.

Con el aumento en la expectativa de vida, en nuestro país, así como en el resto del mundo, las enfermedades cardiovasculares y las neurodegenerativas han aumentado en gran medida. Sin embargo, a pesar de los tratamientos existentes, la progresión de estas enfermedades persiste, limitando la calidad y la esperanza de vida de los pacientes. En la presente tesis, abordamos dos aproximaciones experimentales distintas, para determinar si la activación del Nrf2 podría ser un participante común en el (los) mecanismo(s) de protección en el corazón. En una primera instancia, evaluamos el efecto del ácido 3-nitropropiónico (3-NP) sobre la función cardiaca en ratas y si dicha condición podría agravarse durante el envejecimiento. Administramos tert-butilhidroquinona (tBHQ) para inducir la activación del factor de transcripción Nrf2, como posible blanco de protección para disminuir el daño oxidante inducido por 3-NP. Encontramos cambios en la estructura cardiaca asociados con la edad y desarreglo de las fibras cardíacas inducida por el tratamiento con 3-NP en animales adultos y viejos; sin embargo, estas condiciones no estuvieron acompañadas por disfunción cardiaca. En contraste con los animales adultos, en los que la oxidación de proteínas y lípidos aumentaron significativamente, los corazones de animales viejos desarrollaron una respuesta hormética relacionada con la exposición crónica a estrés oxidante que no aumentó tras la intoxicación con 3-NP. A nivel celular el tBHQ disminuyó el estrés oxidante en asociación con la translocación nuclear de Nrf2 y su unión a ARE en animales jóvenes.

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  • 2019
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