Determinación del mecanismo molecular de la inhibición de TcTIM: estudios de la interacción proteína-ligando y su aplicación en el diseño de fármacos Público Deposited

La infección humana causada por el parásito Trypanosoma cruzi (T. cruzi), es de alta prevalencia en América Latina, desemboca en una enfermedad crónica e inclusive en la muerte. La infección puede ser congénita o adquirida y afecta en grado variable diversos órganos y sistemas, especialmente el corazón y el tubo digestivo. Esta enfermedad es conocida con el nombre de tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas. El agente etiológico es un protozoario flagelado que tiene un ciclo de vida complejo, involucrando como insecto vector a la vinchuca o chinche besucona (Rodnius prolixus, Triatoma dimidiata, Triatoma barberi, Triatoma longipennis, Triatoma phyllosoma, Triatoma picturata, en México, y Panstrongylus megistus, Triatoma dimidiata, Triatoma infestans, Rhodnius prolixus, Rhodnius pallescens en Centro y Sudamérica). El parásito presenta una alta variabilidad antigénica, por lo cual elude el sistema inmunitario del huésped. A pesar de grandes esfuerzos de investigación y considerables progresos, todavía no se ha logrado una cura efectiva para esta enfermedad y es poco lo que se conoce acerca del mecanismo de acción de la mayoría de los medicamentos comúnmente utilizados. Tampoco ha sido posible desarrollar vacunas apropiadas para controlar dicho padecimiento. Muchos han sido los estudios sobre el metabolismo y la composición química del parásito, principalmente de proteínas específicas que facilitan su adhesión a la matriz extracelular para introducirse en las células del huésped, en donde se reproducen y se multiplican. Se sabe que T. cruzi metaboliza la glucosa y otros azúcares, realizando una fermentación aeróbica con excreción de ácidos orgánicos, según han mostrado contribuciones de Cannata y colaboradores (Cannata, J. B. y col., 1977). La lucha contra la enfermedad implica comprender el metabolismo del parásito para inhibir diferencialmente su desarrollo. Un camino posible es el diseño de moléculas que interfieran con la actividad de enzimas claves para éste sin dañar al huésped. En el presente trabajo se ha estudiado la pérdida de actividad de la triosafosfato isomerasa de T. cruzi (TcTIM) utilizando un inhibidor selectivo y no competitivo reportado recientemente. Se ha caracterizado el efecto del inhibidor sobre la conformación y la actividad de dicha enzima mediante el empleo de métodos espectroscópicos; de este modo se pretende determinar los cambios estructurales y lograr la descripción del mecanismo de unión del ligando a la proteína y su desnaturalización. Por otro lado, mediante métodos computacionales, se ha realizado la identificación de los posibles sitios de unión a ligandos pequeños presentes en TcTIM, además de identificar los modos normales de vibración que presenta la enzima y que pueden dar lugar a la exposición de sitios de unión que no son detectados por métodos que consideran a la proteína como una estructura rígida. Estos estudios están encaminados a definir cuántas etapas son necesarias para concretar la inhibición, así como el tipo de proceso que se lleva a cabo en cada una de ellas. La finalidad de estudiar los mecanismos de inhibición de ligandos no covalentes, previamente probados y que han mostrado selectividad por TcTIM, es contribuir al conocimiento que permita establecer los parámetros de diseño o modificación de moléculas -para aumentar la afinidad y selectividad de compuestos líderes- en la búsqueda de medicamentos para combatir la enfermedad de Chagas.

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Última modificación: 09/09/2022
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