Estudio teórico del Edaravone y sus derivados como agentes químicos para combatir el estrés oxidativo - Pérez González, Adriana (Universidad Autónoma Metropolitana, 2013)
The radical scavenging activity of Edaravone (3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5- one, EDA) and 26 derivatives has been studied using the density functional theory, in particular the M05-2X functional. In all cases both, the neutral and anionic forms were considered. We report for the first time their ionization potentials, proton affinities and pKas in order to assess their electron-donating capabilities and the easies of deprotonation. It was confirmed that electron propagator theory leads to the best results of ionization potentials; in particular the partial third-order approximation has the lowest mean unsigned error. According to their electron-donating capabilities and the easies of deprotonation ideal candidates to perform as efficiently as, or even better than, EDA itself are proposed. The single electron transfer reactions from EDA and its 26 derivatives to 11 free radicals have been studied. All of the studied compounds were found to be able of efficiently scavenging the radicals with rate constants near the diffusion-limited regime. The acid-base equilibrium was found to play an important role in such activity. The • OH scavenging activities of EDA and its derivative A2 have been compared, considering all possible reaction mechanisms. Their overall rate coefficients were found to be diffusion-limited, in aqueous solution and are in excellent agreement with the available experimental results. The • OOH scavenging activity of EDA and its derivatives A2, C1, and D1 has also been analyzed. It was found to be outstanding in polar media and it is mainly attributed to the presence of the anionic forms under such conditions. The surrounding environment is very important for the scavenging activity, both the polarity and the pH in aqueous solution. It is proposed that the activity of these compounds in lipid medium can be increased by functionalization of the EDA structure. For EDA and its derivatives the sequential proton-electron transfer mechanism was found to be the largest contributor to their scavenging reactivity in aqueous solution.; Se estudió la actividad antirradicálica de Edaravone (3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5- ona, EDA) y 26 de sus derivados usando la teoría de funcionales de la densidad, en particular el funcional M05-2X. En todos los casos se consideraron tanto la forma aniónica como neutra. Reportamos por primera vez sus potenciales de ionización, afinidades protónicas y pKas con la finalidad de evaluar sus capacidades electrodonadoras y de desprotonación. Se confirmó que la teoría de propagador del electrón conduce a los mejores resultados para potenciales de ionización, en particular la aproximación parcial de tercer orden produjo el error absoluto promedio más bajo. Según sus capacidades electrodonadoras y facilidades de desprotonación se propusieron derivados que deben actuar tan eficientemente, o incluso mejor, que EDA. Se estudiaron las reacciones de transferencia electrónica de EDA y sus 26 derivados hacia 11 radicales libres. La mayor parte de los compuestos se reportan como capaces de depurar eficientemente los radicales libres estudiados con constantes de velocidad en el rango de límite por difusión. Se encontró que el equilibrio ácido-base juega un rol importante en sus actividades. Se comparó la actividad antirradicálica de EDA y su derivado A2 hacia el radical • OH, considerando todos los mecanismos de reacción posibles. Las constantes de velocidad globales de ambos están en el límite por difusión en solución acuosa y se encuentran en excelente acuerdo con los datos experimentales disponibles. Se comparó la actividad antirradicálica de EDA y sus derivados A2, C1 y D1 hacia radicales • OOH. Se encontró que en medio polar la actividad depuradora de radicales peroxilo de estos compuestos es sobresaliente y se debe principalmente a sus formas aniónicas. El medio circundante de la reacción es muy importante para la actividad antirradicálica, tanto la polaridad como el pH en solución acuosa. Se propone que la actividad de estos compuestos se puede incrementar en medio lipídico, por funcionalización en la estructura de EDA. Se propone al mecanismo de transferencia secuencial protón electrón como el determinante en la actividad depuradora de radicales libres para EDA y sus derivados en solución acuosa.