Papel del gen atfB en la biosíntesis de lovastatina Público Deposited
La lovastatina es un fármaco de gran importancia industrial empleado para reducir los niveles de colesterol en la sangre. Su producción convencional se lleva a cabo en fermentación líquida (FL). Sin embargo, en los últimos años se ha despertado un gran interés en obtenerla mediante fermentación sólida (FS) porsus múltiples ventajas, principalmente porla elevada producción. En la “fisiología del medio sólido” existen ciertos estímulos ambientales que anuncian al hongo productor que se encuentra en medio sólido, estos estímulos deben ser detectados y entonces transducidos, disparando un número de eventos a nivel molecular. Uno de los estímulos de mayor interés es el contacto con el aire, recientemente se ha encontrado mayor evidencia de que el metabolismo secundario, en hongos filamentosos, está asociado con el estrés oxidante. Se ha demostrado que la producción de lovastatina, aflatoxinas y probablemente otros metabolitos secundarios correlaciona con un estado oxidante en la fase de producción (idiofase). De hecho, sus genes de biosíntesis se inducen por la presencia de especies reactivas de oxígeno (EROs). Debido al papel que juegan las EROs en la fisiología de los organismos como segundos mensajeros en las vías de transducción de señales y los antecedentes de ortólogos del gen atfB en otras especies, el presente proyecto tuvo como objetivo demostrar el papel que tiene el factor transcripcional AtfB como nexo entre las EROs y la inducción de los genes de biosíntesis. En otras palabras, buscar la explicación de la relación entre el metabolismo secundario y el estrés oxidante. Para lograr establecer este vínculo, se identificó y se silenció el gen atfB en A. terreus mediante RNAi. Para ello se construyó el vector de silenciamiento pGpdPki-RNAi-AtatfB y se obtuvieron transformantes con el gen silenciado. Se evaluaron los efectos en cuanto a crecimiento y esporulación, además de la producción de lovastatina y acumulación de EROs en los sistemas de FL y FS. Los resultados obtenidos proveen suficiente evidencia para decir que el factor transcripcional AtfB está involucrado en la cascada de señalización de defensa ante el estrés oxidante y osmótico, porque al estar disminuida su expresión, las transformantes presentaron mayor sensibilidad ante estos estreses. Además, AtfB tiene una doble función, como regulador en el metabolismo secundario en la producción de lovastatina por A. terreus. En FS actúa como un regulador positivo de la ruta biosintética debido a que las cepas silenciadas disminuyeron la producción hasta 70%. Mientras que en la FL actúa como un regulador negativo, ya que la producción de lovastatina aumentó hasta 124% en las SiatfB. Se demostró que las diferencias en la producción por parte de las transformantes no se deben a una variación en la acumulación de EROs, debido a que no se presentan diferencias importantes entre la cepa parental y las transformantes, lo cual indica que el efecto de debe directamente al silenciamiento del factor transcripcional AtfB. Con lo anterior se demostró que este factor de transcripción es un nexo entre las EROs y los genes de biosíntesis, jugando un papel clave en el circuito regulatorio que integra al metabolismo secundario y la respuesta celular al estrés oxidante. Además, este factor transcripcional también juega un papel importante en la fisiología contrastante que muestran los hongos en FS y FL.
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