Acción de los ácidos oleanólico, ursólico y sus derivados metilados como agonistas de PPAR Público Deposited

Diabetes mellitus (DM) is one of the main chronic diseases at the present time and it is widespread throughout the world. It is defined as a set of metabolic disorders whose main characteristic is a persistent high blood glucose concentration (hyperglycemia), abnormal until reaching concentrations harmful to the physiological systems, causing micro and macrovascular complications. Its prevalence worldwide in 2019 was 463 million people with projections of 578.4 million in 2030 and 700.2 million in 2045. In Mexico, the prevalence in 2019 was 9.9% (12.8 million people). Among the involved factors in the pathophysiology of this disease are those associated with insulin, meanly when there are changes in its secretion and/or action; besides, liver glucose production is increased and the presence of IR in sensitive tissues to this hormone (muscle, adipose tissue, liver and pancreas) is evident. The treatment for DM2 is very complex and among the drugs used for this disease are TZD and fibrates that specifically bind to PPAR γ and α, respectively, influencing in the gene expression of responsible proteins of both carbohydrate and lipoprotein metabolism in two of the tissues involved in this homeostasis, such as skeletal muscle and adipose tissue. The discovery of the role that PPARs play in the restoration of insulin sensitivity has opened a new perspective in the treatment of patients with DM2, giving rise to the study of molecules of plant origin with capacity of use these transcription factors as possible targets therapeutic, such is the case of OA and UA, which have been attributed with antidiabetic and hypolipidemic properties. The objective of this research was to determine the effect of the ursolic and oleanolic acids and its methylated derivatives on the activation of PPARs in order to know if both compounds participate in the activation of key molecules in glucose and lipid homeostasis. The effects of OA, UA and OA/M on the functionality of C2C12 and 3T3L-1 cells was evaluated, as well as the mRNA expression of PPARα and PPARγ. Furthermore, the effect of these compounds on mRNA expression of important proteins expressed during PPAR activation was evaluated. These proteins play a key role in the oxidation of lipids (FATP-1 and ACSL), as sensitizers of insulin (AdipoQ and GLUT-4) and for the activation of the signaling cascade of this hormone (IRS-1). Furthermore, GLUT-4 translocation and lipid accumulation were evaluated in C2C12 and 3T3-L1 cells, respectively. On the other hand, the effects of these compounds on biochemical parameters in rodents subjected to a DCAF were determined. The present study shows evidence that treatment with OA, UA and OA/M at low concentrations did not affect the functionality of C2C12 or 3T3-L1 cells. In the subsequent experiments, a concentration of 10 μM of each of the compounds was used, since it was the maximum dose at which these compounds did not show changes in the functionality of both cell types. The dual agonists of PPARα/γ are a new class of drugs developed to produce antidiabetic and hypolipidemic effects. The AO and UA are molecules that can be associated with a potent agonist effect on PPARα and γ. The results of this investigation showed that OA increased the expression of PPARα/γ mRNA, AdipoQ, GLUT-4, FATP-1 and ACSL in C2C12 myoblasts. In 3T3-L1 adipocytes, the mRNA expression of PPARα, PPARγ increased after treatment with OC. The protein expression analysis of PPARα and γ, as well as GLUT-4 and FATP-1, showed that OA increases the expressions of these three proteins. Our results show that OA produces a dual effect on PPARα/γ, in addition to inducing an increase in the production of proteins regulated by the FATP-1 and GLUT-4 genes, which could be associated with an improvement in metabolic condition in cells. GLUT-4 translocation is one of the key events in insulin sensitivity. In fact, it is one of the mechanisms of TZD. Our results showed that OC and UA reach its greatest effect after 30 minutes of treatment. So far, no evidence is known about the participation of OA and UA in the translocation of GLUT-4 in muscle cells, so our results could establish a new approach for the treatment with T2D. The administration of OA, UA and OA/M in 3T3L-1 cells did not show a significant difference in lipid storage, with respect to the control group, however, it has been shown that OA attenuates the accumulation of lipids in adipocytes by down regulate the induction of PPARγ at transcriptional levels and the adipocyte differentiation process. The results obtained in this investigation showed that the DCAF diet generated a significant weight gain from the six weeks of consumption of the diet. In addition, the mice consumed a greater amount of kcal from the fat contained in the DCAF diet when compare with the DE diet. Regarding the biochemical parameters, our results showed that glucose levels tend to decrease with UA, cholesterol significantly decreased with both treatments, while triglyceride levels significantly decreased after treatment with OA. In the glucose tolerance test, our results showed a tendency to decrease it after treatment with UA when compared to the DCAF diet control, while in the insulin resistance test, OA and UA tended to maintain normal glucose levels against DCAF control. These findings are important because these compounds regulate genes that participate directly in lipid and carbohydrate metabolism, as it was observed in vitro, which it is being confirmed in vivo. All these results offer the possibility that OC and UA be considered like molecules for the development of new drugs that can modulate the glucose and lipids homeostasis, with the possibility of reducing polypharmacy and improving T2D control.

La diabetes mellitus (DM) es una de las principales enfermedades crónicas y se encuentra extendida por todo el mundo. Se define como un conjunto de trastornos metabólicos cuya característica principal es la concentración elevada de glucosa en la sangre (hiperglucemia) de manera persistente, hasta alcanzar concentraciones nocivas para los sistemas fisiológicos, provocando complicaciones micro y macrovasculares que culminan en enfermedades asociadas a esta enfermedad. Su prevalencia mundial en el año 2019 fue de 463 millones de personas con proyecciones de 578.4 millones para el 2030 y de 700.2 millones en 2045. En México, la prevalencia en el 2019 fue de 9.9% (12.8 millones de personas). Entre los factores involucrados en la fisiopatología de esta enfermedad se encuentran algunos asociados a la insulina, principalmente cuando existen cambios en la secreción y/o acción de esta; además, se incrementa la producción de glucosa a nivel hepático y la presencia de RI en tejidos sensibles a esta hormona (músculo, tejido adiposo, hígado y páncreas). El tratamiento para la DM2 es muy complejo. Entre los medicamentos utilizados se encuentran las tiazolidinedionas (TZD), los cuales se unen específicamente a los receptores activados por proliferadores del peroxisoma (PPARγ) e influyen en la expresión de genes responsables para la producción de proteínas asociadas con el metabolismo de carbohidratos en dos de los tejidos implicados en esta homeostasis: músculo esquelético y tejido adiposo. El descubrimiento del papel que juegan los PPAR en el restablecimiento de la sensibilidad a la insulina ha abierto una nueva perspectiva en el tratamiento de los pacientes con DM2, dando pauta al estudio de moléculas de origen vegetal que pudieran utilizar estos factores de transcripción como posibles blancos terapéuticos. Tal el es caso del ácido oleanólico (AO) y el ácido ursólico (AU), los cuales se han reportado con propiedades antidiabéticas e hipolipidémicas. El objetivo de esta investigación fue determinar el efecto de los ácidos ursólico, oleanólico y sus derivados metilados sobre la activación de los PPAR, con la finalidad de conocer si ambos compuestos participan en la activación de moléculas clave en la homeostasis de la glucosa y los lípidos. En este estudio se evaluó el efecto del AO, AU y AO/M sobre la funcionalidad de las células C2C12 y 3T3L-1, así como la expresión del ARNm de PPARα y PPARγ. Además, se evaluó el efecto de estos compuestos sobre la expresión de ARNm de proteínas importantes producidas durante la activación de PPAR. Estas proteínas tienen un papel clave en la oxidación de lípidos (FATP-1 y ACSL), como sensibilizadores a la insulina (AdipoQ y GLUT-4). Además, se evaluó la translocación de GLUT-4 y la acumulación de lípidos en las células C2C12 y 3T3-L1, respectivamente. Por otra parte, se determinó el efecto de estos compuestos sobre los parámetros bioquímicos en ratones sometidos a una dieta de cafetería (DCAF). El presente estudio muestra evidencia de que el tratamiento con AO, AU y AO/M a concentraciones bajas no afecta la funcionalidad de las células C2C12 y 3T3- L1. Se utilizó la concentración de 10 μM de cada uno de los compuestos en los experimentos posteriores, debido a que es la concentración máxima a la cual estos compuestos no generan cambios en la funcionalidad de ambos tipos celulares. Los agonistas duales de PPARα/γ son una nueva clase de fármacos desarrollados para producir efectos antidiabéticos e hipolipidémicos. El AO y el AU son moléculas que pueden asociarse con un efecto agonista en PPARα y γ. Los resultados mostraron que el AO aumenta la expresión del ARNm de PPARα/γ, AdipoQ, GLUT-4, FATP-1 y ACSL en mioblastos C2C12. En los adipocitos 3T3-L1, la expresión del RNAm de PPARα y PPARγ incrementaron tras el tratamiento con el AO. El análisis de expresión proteínica de PPARα y γ, así como de GLUT-4 y FATP-1, mostraron que el AO aumenta las expresiones de estas tres proteínas. Nuestros resultados reflejan que el AO produce un efecto dual sobre PPARα/γ, además de inducir un aumento en la producción de las proteínas reguladas por los genes FATP-1 y GLUT-4, lo que podría estar asociado a una mejora en la condición metabólica en las células. La translocación de GLUT-4 es uno de los eventos clave en la sensibilidad a la insulina. De hecho, es uno de los mecanismos de las TZD. Nuestros resultados mostraron que el AO y el AU tienen mayor efecto a los 30 minutos de tratamiento. Hasta el momento no se conoce evidencia sobre la participación del AO y el AU en la translocación de GLUT-4 en las células musculares. La administración del AO, AU y AO/M en células 3T3L-1 no mostró una diferencia significativa en el almacenamiento de lípidos, con respecto al grupo control. Se ha demostrado que el AO atenúa la acumulación de lípidos en los adipocitos al regular a la baja la inducción de PPARγ a niveles transcripcionales y al proceso de diferenciación de los adipocitos. Por otro lado, los resultados obtenidos en este trabajo mostraron que la dieta DCAF generó una ganancia significativa de peso a partir de la sexta semana del consumo de la dieta. Además, los ratones consumieron mayor cantidad de kcal provenientes de la grasa contenida en la dieta DCAF cuando se compara con la dieta estándar. En cuanto a los parámetros bioquímicos, nuestros resultados mostraron que los niveles de glucosa tienden a disminuir con el AU, el colesterol disminuyó significativamente con ambos tratamientos, mientras que los niveles de triglicéridos sólo disminuyeron con el tratamiento de AO. En cuanto a la prueba de tolerancia a la glucosa, los resultados mostraron tendencia a disminuir el pico hiperglucémico con el tratamiento de AU, mientras que en la prueba de resistencia a la insulina se observó que el AO y el AU tienden a niveles normales de glucosa, lo cual representa un dato importante debido a que estos compuestos podrían regular genes que participan directamente en el metabolismo de lípidos y carbohidratos. Todos estos resultados brindan la posibilidad de sentar las bases para que el AO y el AU puedan ser considerados como moléculas para el desarrollo de nuevos fármacos que, por un lado, participen en la homeostasis de la glucosa y, por otro, mantengan niveles normales de lípidos, contrarrestando los efectos causados por la DM2. Para ello, es necesario realizar estudios in vivo e in silico que validen que estos triterpenos pueden actuar como moléculas agonistas duales en tejidos sensibles a la insulina, con la posibilidad de evitar la polifarmacia para el tratamiento de DM2.

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