Estudio teórico de la estructura electrónica de los aminoácidos 12 al 26 de p53 del dominio de unión a HDM-2 Público Deposited

Introduction. The peptides in the cancer therapy are further employees mainly to their specificity and low toxicity if to is joined it the effectiveness without requiring of a vector, these shown up a promising panorama. Due to the importance of the gene p53 in the tumorogenesis and their respective protein, TP53, a péptides series has been designed that TP53 proceeds; one of these it contains to the residuals 12 at 26 of the region terminal carboxilo that it corresponds to the binding domain between TP53 and hDM2y in which has been demonstrated experimentally the specific capacity membranolitic against cancer cells. Objective. This doctoral thesis (doctoral dissertation) consists on the theoretical analysis of the electronic structure, the geometry and the physiochemical properties of such residuals (12 at the 26) with the purpose of to detect to the amino acids chemically more reagents and to contribute to the knowledge of the specific selectivity of these residuals for the membrane of the cancer cells. Material and Methods. The analyzed molecule consists on 15 amino acids that correspond to 340 atoms and almost 2000 electrons, therefore, three fragments (PPLSQ, ETFS and DLWKLL) were generated, since the level of used calculation is expensive in computer time. The geometries were optimized with HF/6-31G* and on these structures were carried out the punctual calculations with B3LYP/6-311G * using the computational package Gaussian 98. Results. The atomic and group charges fitting to the electrostatic potential (ESP) show as important reactive amino acids to L14, S15, 718, S20, L25 and L26 what suggesting that these amino acids are exposed to nucleophilic and electrophilic attacks. Analysis of bond orders, intramolecular interactions, and of several global reactivity descriptors, such as ionization potentials, hardness, electrophilicity index, dipole moments, total energies, frontier molecular orbitals (HOMO/LUMO), and electrostatic potential let us to the characterize active sites and the electronic structure features. Conclusions. A) It was demonstrated that it is possible to use the chemical-quantum methods to characterize properties of the peptides that can be correlated with the biological activity, consequently is recommended to leave of this type of studies on the guide design of therapeutic peptides. B) Moreover, the geometric data estructure obtained, are correlate with the experimental data by magnetic nuclear resonance informed in the literature. The amino acids D, L W, K and L are necessary to preserve the structure of alpha helix in the molecule. C) The prolines gives rigidity to the structure and when coinciding with highly negative sites, it is possible they also allow the first electrostatic contact of the péptide on the surface cell membrane.

Introducción. Los péptidos en la terapia del cáncer son cada vez más empleados debido principalmente a su especificidad y baja toxicidad, si a ello se le aúna la efectividad sin requerir de un vector, se presenta un panorama prometedor. Debido a la importancia en la tumorogénesis del gen p53 y su respectiva proteína TP53, algunos autores han estudiado una serie de péptidos que proceden de ella; uno de estos contiene a los residuos 12 a 26 de la región amino terminal que corresponde al dominio de unión de la proteína TP53 a HDM2 y en el que se ha demostrado experimentalmente la capacidad membranolítica específica contra células neoplásicas. Objetivo. Fue realizar el análisis de la estructura electrónica, la geometría y las propiedades fisicoquímicas de los residuos (12 al 26) de TP53, desde el punto de vista teórico, con la finalidad de mostrar a los aminoácidos químicamente más reactivos y contribuir al conocimiento de la selectividad específica de estos residuos por la membrana de las células neoplásicas. Material y Métodos. La molécula analizada consiste en 15 aminoácidos equivalentes a 240 átomos y 896 electrones, por lo que se generaron tres fragmentos (PPLSQ, ETFS y DLWKLL), debido a que el nivel de cálculo empleado es costoso computacionalmente (ocupa mucho tiempo y mucha memoria). Las geometrías se optimizaron mediante el método Hartree-Fock y con el conjunto base 6-31G(d); sobre estas estructuras optimizadas se realizaron los cálculos puntuales con el funcional híbrido B3LYP y con el conjunto base 6-311G(d) empleando el paquete computacional Gaussian 98 y 03. Resultados. Las cargas atómicas procedentes del potencial electrostático mostraron como aminoácidos reactivos importantes a L14, S15, T18, S20, L25 y L26 lo que sugiere que éstos están expuestos a ataques nucleofílicos y electrofílicos. Además los datos geométricos que se obtuvieron, correlacionan con los datos experimentales de resonancia magnética nuclear informados. Los aminoácidos D, L W, K y L son necesarios para mantener la estructura de alfa hélice en la molécula y las prolinas le dan rigidez a la estructura y al coincidir con sitios altamente negativos, es posible que también permitan el primer contacto electrostático del péptido con la membrana de la célula. Por otro lado, el análisis de los órdenes de enlace, de las interacciones intramoléculares, así como de algunos descriptores químico-cuánticos de reactividad global tales como los orbitales moleculares frontera (HOMO y LUMO) y el potencial electrostático condujeron a la caracterización de la estructura electrónica y de los sitios de interacción más importantes en los fragmentos bajo estudio. Conclusiones. Se demostró que es posible emplear los métodos químico-cuánticos para caracterizar las propiedades electrónicas, estructurales y fisicoquímicas de oligopéptidos con 15 aminoácidos y que los cálculos teóricos obtenidos se podrían correlacionar con la actividad biológica; buscando con esto el diseño de nuevos péptidos terapéuticos

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