It is known that tumor cells inappropriatly utilize Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) mechanisms as key elements in the invasive process. Moreover, it is becoming clear that estradiol (E2) induces breast cancer cell progression and enhances EMT; however, the detailed mechanisms remain unclear. Here we investigated E2 role on the expression and intracellular localization of tight junction (TJ)-associated proteins Zonula Occluden-1 (ZO-1), ZONAB (ZO-1-associated associated nucleic-acid-binding protein) and occludin, and their activation effect on c-Src, the human epidermal growth factor receptor-2 (HER2) expression and cell migration, using human breast cancer cells (MCF-7) as a model; key experiments were performed in T47D, another estrogen receptor (ER)- positive breast cancer cell line. We demonstrated that E2 (1 nM) elicits c-Src activation after 15 min incubation. Subsequently, the p-Src/ZO-1 complex led to ZO-1 and ZONAB disruption at the TJ and HER2-mRNA expression increased; these results agree with previously published data by other authors that showed that ZO-1 and ZONAB regulate HER2 expression. These changes correlated with epithelial markers occludin (adhesion) and CRB3 (polarity) decreased expression and increased the mesenchymal marker N-cadherin synthesis. These effects led to increased MCF-7 cell migration induced by E2, even in the presence of a cell proliferation inhibitor. The incubation with an estrogen receptor (ER) antagonist (ICI 182,780) precluded E2 effects on c-Src phosphorylation, p-Src/ZO-1 complex formation, ZO-1/ZONAB nuclear translocation and MCF-7 cells cell migration. These results strongly suggest that during tumor progression, E2 promotes TJ disruption and increases cell motility; therefore our results propose a novel pathway by which estrogens promotes EMT- associated mechanisms that could lead to metastasis.
Los estrógenos han sido descritos como un factor que promueve proliferación celular en el cáncer de mama, pero poco se sabe sobre su papel en la migración y la metástasis. En muchos tipos de cáncer epiteliales, la capacidad de sufrir metástasis ha sido asociada con la pérdida de características epiteliales y la adquisición de propiedades mesenquimales que conducen a la migración de las células, en un proceso conocido como transición epitelio-mesenquima (TEM). La TEM es un proceso previo a la metástasis controlado por complejos multiproteínicos como Zonula Occludens1 (ZO-1), el factor de transcripción asociado a ZO-1 (ZONAB) y la proteína cinasa del Virus del Sarcoma de Rous (Src). En este trabajo demostramos que el estradiol (E2) es capaz de inducir la rápida fosforilación de Src en la Tyr-416 y la consecuente formación del complejo p-Src-ZO- 1, lo cual conlleva al desensamblaje de las proteínas ZO-1 y ZONAB de las uniones ocluyentes y su translocación al núcleo, esto se asocia con los cambios en la expresión de HER-2, ya que se ha demostrado que ZO-1 y ZONAB tienen la capacidad de regular transcripcionalmente su expresión y correlacionan con la disminución en la expresión de los marcadores epiteliales CRB3, ocludina y el incremento del marcador mesenquimal N-cadherina. Lo anterior conlleva a el incremento en la permeabilidad y en la migración inducidos por E2 . Cuando se utiliza un antagonista del receptor de estrógenos (ICI 182780), se inhibe la fosforilación de Src en la Tyr-416, la formación del complejo p- Src-ZO-1, la translocación nuclear de ZO-1 y ZONAB, la permeabilidad y la migración, en las células de carcinoma mamario MCF-7. Así, durante la progresión del tumor, E2 puede promover la deslocalización, perdida de las uniones estrechas, incrementar la permeabilidad y la invasión del cáncer de mama ER-positivos, por lo cual nuestros resultados han identificado un nuevo mecanismo en el que los estrógenos promueven la TEM como un proceso previo a la metástasis. La inhibición de la vía p-Src-ZO-1 además de ERα puede ser considerado como una terapia adyuvante en el cáncer de mama.
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