Identificación de SNPs en genes involucrados en la respuesta inmune e inflamatoria asociados a asma infantil Público Deposited

Introduction: Asthma is a chronic inflammatory airway disease, which affects nearly the 15% of Mexican children. Increasing evidence shows that single nucleotide polymorphisms (SNPs) in more than 100 candidate genes are important risk factors to develop this disease and they have ethnic differences. Objective: The present study was undertaken to determine whether SNPs in genes involved in immune and inflammatory responses are associated with asthma in Mexican pediatric patients. Material and methods: Two hundred and forty unrelated asthmatic patients were recruited from four pediatric hospitals in Mexico City. Additionally, 450 healthy blood bank donor controls were included as a control group. The controls were also drawn from Mexico City and sex matched. In all cases, the diagnosis of asthma was assessed by a Pneumonologist or Alergologist. Genotyping was performed using the 5´exonuclease technique (TaqMan) and included 93 SNPs in 29 candidate genes. To discard false associations due to sample stratification, we analyzed 10 ancestry informative markers which had been validated elsewhere in Mexican populations. Data were analyzed using the ADMIXMAP, FINETTI, HAPLOVIEW, EPIINFO, QUANTO, Sequence Scanner and Helix Tree programs. Results: SNPs in the CHRM2, STAT1, GATA3, PDCD1, ADRB2 and CHRM3 genes were identified as new genetic risk factors for asthma and we confirmed the association between IL13, TNF, and MMP9 genes with the disease. In contrast, genes associated with asthma and related phenotypes in more than 10 studies worldwide, were not associated in our population. Otherwise, the sequencing analysis showed that the coding regions of CHRM2 and CHRM3 genes do not have SNPs and the microarrays analysis suggest that ETS1 and ADAMTS19 could be new candidate genes for asthma. Conclusion: This study gives evidence of a complex genetic background of asthma in pediatric Mexican patients. Further studies are necessary to identify if these genes are associated with severity of the disease and determinate the role of the ETS1 and ADAMTS19 genes in asthma etiology.

Introducción. El asma es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a cerca del 15% de la población infantil mexicana. Se ha reportado que polimorfismos de un sólo nucleótido (SNPs) en más de 100 genes candidato son importantes factores de riesgo para desarrollar la enfermedad y que éstos, pueden variar entre las poblaciones. Objetivo: Determinar si SNPs localizados en genes de la respuesta inmune e inflamatoria se asocian a la susceptibilidad para desarrollar asma en población pediátrica mexicana. Material y Métodos: En un estudio de casos y controles se incluyeron 240 pacientes pediátricos con asma y 450 donadores del banco de sangre como grupo control. A partir de ADN genómico y mediante la técnica de la 5´exonucleasa (TaqMan), se analizaron 93 SNPs localizados en 29 genes candidato y 10 marcadores de ancestría. Por secuenciación automática de 100 controles y 100 casos, se buscaron SNPs en los genes CHRM2 y CHRM3 y para identificar nuevos genes candidatos se analizaron 120 casos y 130 controles a través de microarreglos de ADN (Affymetrix V6.0). Los datos se analizaron mediante los programas ADMIXMAP, FINETTI, HAPLOVIEW, EPIINFO, QUANTO, Sequence Scaner y Helix Tree. Resultados: Se identificaron SNPs en los genes CHRM2, STAT1, GATA3, PDCD1 y CHRM3 como nuevos factores de riesgo genético para asma y se confirmó la asociación descrita entre TNF, IL13, y MMP9 y asma. Interesantemente, genes que se han asociado con asma en más de 10 estudios independientes no mostraron asociación en nuestra población. Así, el análisis de secuenciación mostró que las regiones codificantes de los genes CHRM2 y CHRM3 no contienen SNPs y el análisis de microarreglos reveló a ETS1 y ADAMTS19 como nuevos genes candidato. Conclusión: Este estudio aporta evidencias de la complejidad genética del asma en la población pediátrica mexicana. Se requiere confirmar si los genes no asociados modifican la gravedad o la respuesta al tratamiento. Además, se debe determinar si los genes ETS1 y ADAMTS19 contribuyen a la etiología del asma.

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