Análisis molecular de TLR1, TLR2 y TLR6 en monocitos de sangre periférica de pacientes con esquizofrenia - Sotelo Ramírez, Carlo Esteban (Universidad Autónoma Metropolitana, 2025)
Schizophrenia is a chronic and disabling mental disorder with high heritability, in which several immune system regulatory genes have been identified, implicating immune dysregulation in its pathophysiology. This study aimed to investigate the gene and protein expression levels of Toll-like receptors (TLR) 1, 2, and 6, as well as the functionality of these receptors in peripheral blood monocytes from patients with schizophrenia and control subjects in the Mexican population. Gene expressions were assessed using qPCR, while protein expression was analyzed by flow cytometry. The secretion profiles of monocytes stimulated with MALP2 were evaluated through immunoproteomic assays. Our results indicate that schizophrenia patients carrying the GG genotype of rs4833093/TLR1 exhibited significantly lower expression compared to TT genotype carriers. Notably, control subjects with the TT genotype displayed higher TLR1 protein expression, whereas all schizophrenia patients exhibited significantly reduced protein levels, regardless of genotype. TLR2 and TLR6 gene expression levels were lower in schizophrenia patients compared to controls; however, allele-specific expression analysis did not reveal differences between comparison groups. Additionally, TLR2 and TLR6 protein levels did not differ between controls and patients, either in the total sample or when stratified by allele carriage. Furthermore, monocytes from schizophrenia patients exhibited altered secretion profiles following TLR stimulation, with significant increases in IL-18, uPAR, angiopoietin-2, and serpin E1, along with decreased levels of MCP-1, IL-17A, IL-24, MIF, and myeloperoxidase compared to controls. These findings suggest a dysfunctional TLR-mediated innate immune response in schizophrenia patients.; La esquizofrenia es un trastorno mental crónico y discapacitante con alta heredabilidad, en el que se han identificado, varios genes reguladores del sistema inmunológico implicándolo en su fisiopatología. El objetivo del estudio fue investigar los niveles de expresión génica y proteica de los receptores tipo Toll (TLR) 1, 2 y 6, al igual que la funcionalidad de estos receptores en monocitos de sangre periférica de pacientes con esquizofrenia y sujetos control de la población mexicana. La expresión génica se evalúo mediante qPCR, y la expresión de proteínas se analizó usando citometría de flujo. Los perfiles de secreción de monocitos estimulados con MALP2 fueron evaluados a través de ensayos inmunoproteómicos. Nuestros resultados indican que los pacientes con esquizofrenia portadores del genotipo GG del rs4833093/TLR1 presentaron una expresión significativamente menor en comparación con los portadores del genotipo TT. Notablemente, los sujetos control con el genotipo TT mostraron una expresión proteica mayor de TLR1, mientras que todos los pacientes con esquizofrenia exhibieron niveles de proteína significativamente reducidos, independientemente del genotipo. Los niveles de expresión de TLR2 y TLR6 se encontraban disminuidos en pacientes con esquizofrenia en comparación con controles; sin embargo, el análisis de expresión por alelo no mostro diferencias entre los grupos de comparación. Por otra parte, los niveles proteicos de TLR2 y TLR6 no mostraron diferencias entre controles y pacientes totales y por portación de alelos. Además, los monocitos de los pacientes con esquizofrenia mostraron perfiles de secreción alterados tras la estimulación de TLR, con incrementos significativos en IL-18, uPAR, angiopoyetina-2 y serpin E1, y una reducción en las moléculas MCP-1, IL17A, IL-24, MIF y mieloperoxidasa en comparación con los controles. Estos hallazgos sugieren una respuesta inmunitaria innata mediada por TLR disfuncional en los pacientes con esquizofrenia.