A systematic computational design was conducted to develop derivatives of the compound 2-(2'-hydroxyphenyl) benzoxazole, HBX), identified as a promising candidate for the treatment of neurodegenerative disorders. The CADMA-Chem protocol (A Computational Protocol Based on Chemical Properties Aimed to Design Multifunctional Antioxidants) was employed, generating 30,172 derivatives through the incorporation of functional groups into the chemical scaffold of HBX. To select the best candidates, a Selection Score (PS ) was calculated based on a simultaneous analysis of ADMETSA properties (absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity, and synthetic accessibility), finding three derivatives with best properties to function as multifunctional antioxidants. The neuroprotective potential of HBX and its derivatives was evaluated through molecular docking, analyzing the binding energies with a series of key biological receptors involved in neurodegenerative disorders such as Parkinson's, Alzheimer's, and Amyotrophic Lateral Sclerosis, including AChE, NMDAr, COMT, MAO-B, σ1R, 5HT2A, A2Ar, SOD, XO, and PPARγ. Additionally, the QM-ORSA methodology (Quantum Mechanics-Based Test for Overall Free Radical Scavenging Activity) was used to quantify the primary antioxidant capacity of the most promising derivative. The results showed that this compound shows a global rate constant in an aqueous medium 30,688 times higher than the reference antioxidant, Trolox, positioning it as a highly efficient candidate for neutralizing free radicals.
Se llevó a cabo un diseño computacional sistemático para desarrollar derivados del compuesto 2-(2'-hidroxifenil) benzoxazol, HBX), identificado como un prometedor candidato para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Se empleó el protocolo CADMA-Chem (A Computational Protocol Based on Chemical Properties Aimed to Design Multifunctional Antioxidants), que permitió generar 30,172 derivados a través de la incorporación de grupos funcionales al esqueleto químico de HBX. Para la selección de los mejores candidatos, se calculó un Puntaje de Selección (PS ), basado en un análisis simultáneo de las propiedades ADMETSA (absorción, distribución, metabolismo, excreción, toxicidad y accesibilidad de síntesis), con lo que se identificaron tres derivados con propiedades óptimas para actuar como antioxidantes multifuncionales. El potencial neuroprotector de HBX y sus derivados se evaluó mediante docking molecular, analizando las energías de unión con una serie de receptores biológicos clave implicados en desórdenes neurodegenerativos como Parkinson, Alzheimer y Esclerosis Lateral Amiotrófica, entre ellos: AChE, NMDAr, COMT, MAO-B, σ1R, 5HT2A, A2Ar, SOD, XO y PPARγ. Asimismo, se utilizó la metodología QM-ORSA (Quantum Mechanics-Based Test for Overall Free Radical Scavenging Activity) para cuantificar la capacidad antioxidante primaria del derivado más prometedor. Los resultados indicaron que este compuesto exhibe una constante de velocidad global en medio acuoso 30,688 veces superior a la antioxidante de referencia que es Trolox, posicionándolo como un candidato altamente eficiente en la neutralización de radicales libres.
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