Perfil de citosinas durante la terapia con colchicina, interferon-alfa o pentoxifilina en pacientes con hepatitis C crónica Público Deposited

La hepatitis C crónica (HCC) es una enfermedad ocasionada por el virus de la hepatitis C (VHC), es un virus ARN que pertenece a la familia de los flavivirus. A nivel mundial es una enfermedad que afecta aproximadamente a 170 millones de personas, se considera el 3% de la población mundial, en México es alrededor del 1.2-1.8% de personas que padecen estas enfermedad. La hepatitis C crónica es una enfermedad que evoluciona a cirrosis hepática después de 20 años de haber adquirido la infección y por último a hepatocarcinoma celular, hasta el momento no existe tratamiento adecuado (cura) para esta enfermedad. Se conoce que el VHC dispara mecanismos intracelulares que producen inflamación y necrosis en el hígado, y además activan la respuesta inmune del huésped. Las moléculas que participan activamente en este proceso son las citocinas, ocasionando una cascada de activación de varias citocinas durante la infección por el VHC. Nos planteamos conocer que efecto tiene el IFN-α y otros fármacos como son la Pentoxifilina (PTX) y la Colchicina (COL) sobre la expresión y secreción en células mononucleares (CMNs) de IL-1β, el TNF-α, el IFN-γ y CXCL-8/IL8, además de su expresión en el tejido hepático, se conoce que participan en la respuesta del huésped contra el VHC. Cada uno de los medicamentos que decidimos estudiar tienen funciones diferentes, el IFN-α 2b actúa como inmunomodulador y antiviral, antifibrogénicos (COL) o anti-inflamatorias (PTX). Resultados: La IL-1β, el TNF-α, el IFN-γ son citocinas pro inflamatorias y CXCL-8 es una quimiocina que atrae neutrofilos a los sitios de daño. Encontramos que cada uno de los fármacos modificó de manera diferencial la expresión y secreción de estas proteínas. En CMNs de los pacientes con VHC, los 3 tratamientos después de un año disminuyeron mínimamente la expresión de estas citocinas. En cuanto a la secreción, la PTX fue el único fármaco que disminuyó las 4 moléculas que estudiamos al año de tratamiento mientras que el IFN-α y la COL no tuvieron efecto sobre CXCL-8. En la biopsia hepática, el IFN-α disminuyó la expresión del ARNm de TNF-α. En el grupo de COL la expresión de CXCL-8 se elevó de manera significativa al comparar con los valores basales, probablemente porque las proteínas virales inducen la producción de esta quimiocina. La PTX redujo el ARNm de IL-1β y TNF-α durante todo el año, comprobando el efecto anti-inflamatorio en HCC que se le ha atribuido en otras enfermedades hepáticas. A los 2 meses se cuantificó la carga viral en los 3 grupos de pacientes y encontramos que el único fármaco que tuvo acción antiviral fue el IFN−α ya que redujo la carga viral, mientras que en el grupo que recibió COL la carga viral fue alta durante todo el tiempo de tratamiento, lo que refleja que el VHC continua replicándose en las células de los pacientes. Conclusión: En la HCC existe un componente inflamatorio que contribuye a la cronicidad de esta infección. El IFN-α, la COL y la PTX modifican de manera diferencial a algunas citocinas pro-inflamatorias. La PTX fue el único medicamento que modificó a nivel periférico y en tejido el proceso inflamatorio que sucede en la HCC. Es necesario considerar la posibilidad de una terapia combinada que aumente la respuesta celular y complemente el efecto de los fármacos antivirales (IFN-α) para inhibir la replicación del virus.

The hepatitis C virus (HCV) is a highly mutable, hepatotropic RNA virus that causes acute and chronic hepatitis. Chronic hepatitis C (CHC) is responsible for progressive liver disease leading to cirrhosis, end-stage liver disease, and hepatocellular carcinoma. The worldwide prevalence of CHC is about 170 million people (3%) and in México it is approximately of 1.2-18%. The mechanism of liver injury caused by HCV is thought to be mediated by the host’s cellular immune response. An effective host response against virus requires a coordinated effort of both nonspecific and specific antigen immune responses, including the production of various cytokines and chemokines. The imbalance of pro-inflammatory cytokines such as Interleukin-1 (IL-1), IL-2, IL-6, Interferon gamma (IFN-γ), Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α), CXCL8/IL-8 and anti-inflammatory cytokines (IL-4, IL-10) in liver tissue and in peripheral blood may contribute to viral persistence and chronic liver disease. Colchicine (COL) has been used as antifibrogenic therapy in others diseases, IFNalpha 2b (IFN-α) is a molecule that has immuno-modulatory and antiviral activity and Pentoxifylline (PTX) ameliorates inflammatory response in CHC not only by inhibiting TNF-α but also suppressing others cytokines. The aim of the study is to analyze the expression and secretion of pro-inflammatory cytokines IL-1beta, TNF- α, IFN- γ and the chemokine CXCL8/IL-8 in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and their expression in liver tissue of patients with CHC, before and after to IFN- α, COL or PTX therapy. We studied twenty six patients with clinical and histological diagnosis of CHC. All were HCV-RNA (+), quantitative HCV-RNA ranged from 23,000 to 3,000 000 UI/ml; none had a concomitant systemic diseases or autoimmunity. All were naïve to antiviral treatment. All patients were genotype 1 and had fibrosis score was F1-F4 according to Metavir classification. The ALT and AST, viral load, and Metavir score were measured before and after treatment. Eight patients received COL, 7 IFN- α and 11 PTX. None of them had significant changes in the Metavir score following COL, IFN-a or PTX administration. IFN- α was the only to induce a significant decreased in viral load (p< 0.05). Aminotransferases were modified by PTX during treatment but histology was not modified. We found that COL, IFN- α and PTX minimal dimished the expression of cytokines in PBMC; the effects on cytokine secretion were more evident and significantly varied among treatments. PTX was the only therapy that diminished the secretion of IL-1, TNF- α, IFN- γ and CXCL-8/IL-8 whereas IFN- α and COL did not modified the later. In liver biopsy specimens COL significantly increased the CXCL-8 expression, IFN- α down regulated the expression of TNF- α and PTX reduced RNAm of IL-1β and TNF- α when compared with pretreatment values respectively. CONCLUSION: The inflammatory process seen in chronic hepatitis C seems to contribute to chronicity. Treatment with COL, IFN- α or PTX differentially modified the expression of pro-inflammatory cytokines. Locally (within the liver) and systemically (PBMC) produced cytokines may serve as biomarkers of inflammation on CHC. PTX inhibits the expression of several pro-inflammatory cytokines in the liver and in PBMC. Combined therapies using either COL or PTX along with IFN- α looking to modify the host´s inflammatory response and inhibit the viral replication seem promising and wroth to explore in large clinical trials.

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