Acute pancreatitis (AP) is a multifactorial disease associated with profound changes of the pancreas, induced by release of digestive enzymes that lead to increase in proinflammatory cytokine production, excessive tissue necrosis, edema, and bleeding. Elevated levels of hepatocyte growth factor (HGF) and its receptor c-Met have been observed in different chronic and acute pancreatic diseases including experimental models of acute pancreatitis. HGF has been extensively characterized by our research group as a master modulator of redox cellular status and oxidative stress, particularly in the liver. HGF exerts its effects by inducing a wide range of protective proteins, such as antioxidants, phase-II and III detoxifying, proliferation and repair. Although, these effects are well-addressed in the liver, in pancreas are poorly studied. In the present study, we investigated the protective effects induced by the recombinant human HGF in a mouse model of cerulein-induced acute pancreatitis. Pancreatitis was induced by 8 hourly administrations of supramaximal cerulein injections (50 μg/kg, ip). HGF treatment (20 μg/kg, iv), significantly attenuated lipase content and amylase activity in serum as well as the degree inflammation and edema overall leading to less severe histologic changes such as necrosis, induced by cerulein. Protective effects of HGF were associated with activation of pro-survival pathways such as Akt, Erk1/2 and Nrf2 and increase in executor survival-related proteins and decrease in proapoptotic proteins. In addition, ROS content and lipid peroxidation were diminished, and glutathione synthesis increased in pancreas. Systemic protection was observed by lung histology, due to the fact that in severe AP can trigger a systemic inflammatory response syndrome and multiorgan dysfunction syndrome, in the present work the manifestation of these sings of damage were corroborated trough analyzing the lung histology. In conclusion, this report is providing evidence that indicates that HGF exerts an Nrf2- and glutathione-mediated protective effect on acute pancreatitis reflected by a reduction in inflammation, edema, and oxidative stress, and HGF, or Nrf2 could be targeted as a novel therapeutic option in acute pancreatitis and, perhaps, others pancreatic diseases.
La pancreatitis aguda (PA) en una enfermedad multifactorial asociada a grandes cambios en el páncreas, inducidos por la liberación de enzimas digestivas que conducen a un incremento en la producción de citocinas pro-inflamatorias, excesiva necrosis tisular, edema, y sangrado. Niveles elevados del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y su receptor inductor de la transición epitelio mesénquima celular (c-Met) se han observado en diversas enfermedades pancreáticas crónicas y agudas, incluyendo modelos experimentales de PA. El HGF ha sido ampliamente caracterizado por nuestro grupo de investigación como un maestro modulador del estado redox celular y estrés oxidante, particularmente en el hígado. El HGF ejerce sus efectos por la inducción de una gran variedad de proteínas protectoras, como son antioxidantes, detoxificantes de fase II y III, proliferación y reparación. Aunque estos efectos están mayormente descritos en el hígado, en el páncreas permanecen escasamente estudiados. En el presente estudio, investigamos el efecto protector inducido por el HGF recombinante humano en un modelo murino de PA inducida por ceruleína (Cn). Se indujo pancreatitis por la administración de 8 inyecciones supramáximas de Cn (50 μg/kg, ip). El tratamiento con HGF (20 μg/kg, iv), significativamente atenuó el contenido de lipasa y la actividad de amilasa en suero, así como el grado de inflamación y edema en general, conduciendo menores cambios histológicos como necrosis, inducida por la Cn. Los efectos protectores del HGF fuero asociados con la activación de rutas de sobrevivencia como Akt, Erk1/2 y Nrf2 así como un 6 incremento en proteínas ejecutoras relacionadas a sobrevivencia y la disminución en proteínas proapoptóticas. Además, la disminución en el contenido de ERO y lipoperoxidación, asimismo incremento en la síntesis de glutatión en páncreas. Se observó protección sistémica juzgado por la histología del pulmón, debido a que en la PA severa puede desencadenar un síndrome de respuesta sistémica inflamatoria y síndrome de disfunción multiorgánica, en el presente trabajo se corroboró la manifestación de dichos signos de daño mediante el análisis histológico del pulmón. En conclusión, este reporte provee evidencia que indica que el HGF ejerce un efecto de protección mediante Nrf2 y el glutatión en PA reflejado por una reducción en la inflamación, edema y estrés oxidante. Y que el HGF o Nrf2 pueden ser blanco como una opción terapéutica en pancreatitis aguda y posiblemente en otras enfermedades pancreáticas.
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